Evolución de la resistencia a la inmunoterapia mediada por macrófagos de la cavidad SPP1(+) en la metástasis peritoneal del cáncer colorrectal.

La base inmunometabólica de la carcinomatosis peritoneal del cáncer colorrectal (CRC) resistente a la terapia, con ascitis maligna, sigue estando poco definida. Aquí, analizamos las células inmunitarias presentes en la ascitis de 20 pacientes, divididos en tres grupos: pacientes que no han recibido tratamiento previo, pacientes resistentes a la quimioterapia/terapia dirigida y pacientes resistentes al bloqueo de puntos de control inmunitario (ICB)/terapia adoptiva de células T (ACT). El secuenciamiento de ARN de una sola célula identifica a los macrófagos de la cavidad SPP1+ como los principales responsables de la disfunción de las células T CD8+. El análisis proteómico de 36 pacientes confirma el enriquecimiento de SPP1 en las metástasis peritoneales resistentes al ICB/ACT.

A nivel mecanístico, SPP1 mantiene un programa similar al M2 a través de la activación de PPARγ y la captación de lípidos. La deficiencia de SPP1 reduce los precursores del ligando de PPARγ, lo que desencadena la reprogramación de los macrófagos impulsada por NF-κB e invierte la supresión de las células T CD8+. La suplementación con 15 d-PGJ2 y ácidos grasos restaura el fenotipo M2. In vivo, la eliminación específica de SPP1 en los macrófagos aumenta la infiltración de linfocitos T citotóxicos y la eficacia del ICB, mientras que la neutralización de SPP1 supera la resistencia al ICB y aumenta la eficacia del ACT.

Por lo tanto, los macrófagos de la cavidad SPP1+ son reguladores inmunometabólicos centrales, y la inhibición de SPP1 representa una estrategia prometedora para superar la resistencia a la inmunoterapia en esta enfermedad mortal.