Desde el laboratorio hasta la práctica clínica: avanzando en nuestra comprensión de la radioresistencia en el cáncer de recto.

La incidencia mundial del cáncer de recto (RC) está aumentando a un ritmo alarmante, y más del 50 % de los casos siguen diagnosticándose en etapas avanzadas, a pesar de las mejoras en la detección precoz. Si bien los regímenes de (quimio)radioterapia neoadyuvante siguen siendo un pilar fundamental del tratamiento, hasta el 20-40 % de los tumores presentan o desarrollan resistencia a la radiación ionizante, lo que limita las opciones terapéuticas y conduce a la progresión de la enfermedad. Esta revisión ofrece una visión completa de los complejos mecanismos biológicos y moleculares que subyacen a la radioresistencia del RC dentro de los 6 pilares fundamentales de la radiobiología: Reparación, Reoxigenación, Redistribución, Radiosensibilidad, Repoblación y Reactivación. En concreto, se revisan exhaustivamente las vías de reparación del daño del ADN, la regulación del ciclo celular, la hipoxia, los reguladores de la plasticidad transcripcional, como las células madre cancerosas, y los ARN no codificantes.

Además, se analizan los papeles fundamentales de los linfocitos infiltrantes tumorales, los macrófagos asociados al cáncer y los fibroblastos asociados al cáncer con actividad inflamatoria en la radioresistencia, que en conjunto configuran un nicho inmunosupresor y pro-metastásico tras la radioterapia.

Además, se propone un mecanismo menos explorado, a saber, la remodelación metabólica de las células cancerosas tras la radioterapia, como un nuevo 7.º pilar de la radiobiología, denominado "Reprogramación", que permite la supervivencia del tumor y promueve fenotipos agresivos. Esta nueva perspectiva añade una nueva capa de complejidad a la comprensión molecular de la resistencia del RC y proporciona una visión mecanicista que actualmente falta en la investigación de la radiobiología.

Además, se analizan modelos experimentales avanzados, como los esferoides, los organoides derivados de pacientes y los modelos animales, como plataformas valiosas para la investigación preclínica y las pruebas terapéuticas. Esta revisión también integra las perspectivas mecanicistas con la toma de decisiones clínicas guiada por biomarcadores para apoyar el manejo del RC. Al desentrañar estos mecanismos multifactoriales, destacamos las oportunidades para desarrollar biomarcadores predictivos y estrategias terapéuticas personalizadas para superar la resistencia y mejorar los resultados de los pacientes.