Sirexatamab en combinación con bevacizumab y quimioterapia como terapia de segunda línea para el adenocarcinoma colorrectal avanzado: el ensayo de fase II DeFianCe.

DeFianCe fue un estudio aleatorizado de fase 2 que evaluó sirexatamab, un anticuerpo neutralizador de la proteína relacionada con Dickkopf 1 (DKK1), más quimioterapia y bevacizumab como terapia de segunda línea para el cáncer colorrectal metastásico (mCRC). Los pacientes con mCRC y progresión, durante o después de una línea de terapia sistémica previa, fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir FOLFIRI o mFOLFOX6, según la elección del investigador, más bevacizumab, con o sin sirexatamab intravenoso. El punto final primario fue la supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada por el investigador. Los puntos finales secundarios incluyeron la supervivencia global (OS), la tasa de respuesta objetiva (ORR) y la seguridad.

La DKK1 plasmática basal fue un biomarcador candidato preespecificado. En la parte B, se aleatorizaron 188 pacientes. La PFS mediana fue de 9,2 meses con sirexatamab frente a 8,3 meses con el control (razón de riesgos [HR], 0,84; IC del 95 %, 0,58-1,21; p unilateral = 0,1712); no se cumplió el punto final primario. La OS mediana no se alcanzó en ninguno de los brazos (HR, 0,83; IC del 95 %, 0,46-1,48; p unilateral = 0,2632), y la ORR fue del 35,1 % frente al 26,6 % (p unilateral = 0,1009).

El análisis final incluyó 119 eventos de PFS evaluados por el investigador frente a los 145 eventos planificados. La seguridad fue generalmente comparable entre los brazos. En los análisis exploratorios de la DKK1 plasmática basal, se observó un mayor beneficio del tratamiento en los pacientes con DKK1 por encima de la mediana para la PFS (HR, 0,61; IC del 95 %, 0,37-1,00), la OS (HR, 0,42; IC del 95 %, 0,19-0,91) y la ORR (38,0 % frente al 23,7 %). Sirexatamab más quimioterapia y bevacizumab no mejoraron la PFS en la población de intención de tratar, pero se toleró generalmente bien.

Sin embargo, la asociación constante entre una mayor DKK1 plasmática basal y un mayor beneficio de sirexatamab sugiere que la terapia dirigida a DKK1 puede requerir una evaluación basada en biomarcadores en lugar de un desarrollo para todos los pacientes con mCRC.