Terapia neoadyuvante total basada en radioterapia de corta duración más tislelizumab para el cáncer colorrectal localmente avanzado (Neo-STAR): Resultados preliminares de un ensayo aleatorizado de fase II.

Según las guías actuales de la National Comprehensive Cancer Network, la terapia neoadyuvante total (TNT) seguida de la resección mesorrectal total (TME) constituye el tratamiento estándar para el cáncer colorrectal localmente avanzado (LARC). La estrategia TNT mejora notablemente la respuesta patológica completa (pCR) y reduce el riesgo de metástasis a distancia en comparación con el enfoque tradicional de quimiorradioterapia o radioterapia neoadyuvante, mejorando así la supervivencia del paciente [^[1]–^[4]]. No obstante, las tasas de pCR notificadas para estos estudios siguen rondando el 30%. Actualmente, existe una necesidad urgente de mejorar aún más la tasa de regresión tumoral para aumentar las tasas de preservación del esfínter y mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Los inhibidores del punto de control inmunitario (ICIs) ejercen efectos notables en el cáncer colorrectal metastásico y localmente avanzado con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento/alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) [^[5]–^[8]]. Sin embargo, la administración de ICIs solos en pacientes con reparación de errores de emparejamiento competente/estabilidad de microsatélites/baja inestabilidad de microsatélites no produce resultados óptimos [^[7]]. Estudios previos han demostrado que la combinación de radioterapia e ICIs puede resultar en una respuesta antitumoral sinérgica en otros tumores malignos [^[9],^[10]]. Estudios clínicos de fase II a III posteriores también han confirmado la eficacia de la radioterapia combinada con ICIs en pacientes con LARC con reparación de errores de emparejamiento competente/estabilidad de microsatélites/baja inestabilidad de microsatélites [^[11]–^[19]]. Múltiples estudios han notificado tasas de pCR superiores al 30%, y la combinación de radioterapia de curso corto (SCRT) con ICIs parece ser más eficaz [^[11],^[12],^[15],^[18],^[19]]. Por ejemplo, en el ensayo UNION de fase III, un ensayo clínico aleatorizado (RCT) multicéntrico, la SCRT neoadyuvante seguida de camrelizumab más capecitabina más oxaliplatino (CAPOX) logró una tasa de pCR significativamente mayor (39,8%) en comparación con la quimiorradioterapia de curso largo (LCRT) seguida de CAPOX solo (15,3%) [^[12]].

Hasta la fecha, no se ha realizado ningún estudio clínico que compare la TNT basada en SCRT más ICIs (SCRT-TNT-ICI) con la TNT estándar basada en SCRT. Por lo tanto, realizamos este estudio prospectivo, de fase II, RCT para explorar si la incorporación de ICIs en la SCRT-TNT podría mejorar aún más la regresión tumoral y los resultados de supervivencia en esta población de pacientes.

Materiales y Métodos

Diseño del estudio y participantes

Este estudio (el ensayo Neo-STAR) fue un RCT prospectivo de fase II realizado en el Cuarto Hospital de la Universidad Médica de Hebei (número de aprobación ética: 2021104), diseñado para evaluar la eficacia de la SCRT-TNT con o sin ICIs para LARC. Este ensayo, iniciado por el investigador, se llevó a cabo de acuerdo con los estándares éticos de la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial y se registró en ClinicalTrials.gov (identificador: NCT05086627). Todos los participantes proporcionaron consentimiento informado por escrito.

Los principales criterios de inclusión fueron los siguientes: entre 18 y 75 años de edad; estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0 o 1; ubicación del tumor a 10 cm del borde anal; diagnóstico inicial de pacientes con cáncer de recto con estadio tumoral clínico de 1 a 2, con afectación ganglionar y sin metástasis a distancia (cT1-2N+M0) o estadio tumoral clínico de 3 a 4, con cualquier estado ganglionar y sin metástasis a distancia (cT3-4NanyM0) según la 8ª edición del Comité Conjunto Estadounidense sobre Cáncer; independientemente del estado de reparación de errores de emparejamiento (MMR)/inestabilidad de microsatélites (MSI); función orgánica adecuada. Los principales criterios de exclusión incluyeron los siguientes: antecedentes de tratamiento antitumoral; antecedentes de alergia a un fármaco del estudio; necesidad de tratamiento con corticosteroides (dosis equivalente a prednisona de >10 mg/día) u otros agentes inmunosupresores dentro de las 2 semanas previas a la administración del fármaco del estudio; embarazo o lactancia en mujeres. Los criterios de inclusión y exclusión completos se detallan más en los Materiales Suplementarios.

Aleatorización

La aleatorización se realizó de forma centralizada en el Centro de Ensayos Clínicos del Cuarto Hospital de la Universidad Médica de Hebei. Se creó una secuencia de asignación generada por ordenador utilizando bloques permutados (tamaño de bloque de 8) con una proporción de asignación de 1:1. La estructura del bloque se mantuvo oculta a todos los investigadores y participantes, y solo era conocida por el coordinador del estudio y el estadístico. Si bien los investigadores y los pacientes eran conscientes de las asignaciones de tratamiento, los evaluadores de resultados (incluidos los radiólogos, los patólogos y los estadísticos que no participan en la atención al paciente) permanecieron ciegos a la asignación del grupo durante todo el ensayo. No se especificaron factores de estratificación.

Procedimientos y regímenes de tratamiento del estudio

En el presente estudio, los pacientes fueron asignados aleatoriamente al grupo SCRT-TNT-ICI o al grupo SCRT-TNT. Ambos grupos recibieron SCRT (25 Gy en 5 fracciones [25 Gy/5F]), seguido de 3 a 7 días después por 4 ciclos de quimioterapia CAPOX y cirugía TME 3 semanas después de completar la quimioterapia. Además de este régimen, los pacientes del grupo SCRT-TNT-ICI recibieron una infusión intravenosa de tislelizumab (200 mg) el primer día de cada ciclo de CAPOX. Se utilizó radioterapia de intensidad modulada para la irradiación. El volumen objetivo clínico abarcó el tumor primario, los ganglios linfáticos metastásicos y las áreas de drenaje linfático regional [^[20],^[21]]. El volumen objetivo de planificación se definió como el volumen objetivo clínico expandido hacia afuera en 0,3 cm. El régimen CAPOX consistió en capecitabina 1.000 mg/m2 por vía oral dos veces al día durante los días 1 a 14 combinado con oxaliplatino 130 mg/m2 por vía intravenosa el día 1, repetido cada 3 semanas. La administración de quimioterapia postoperatoria se basó principalmente en la preferencia del paciente, y cuando se administró, se administraron 2 ciclos de CAPOX.

Los eventos adversos (AE) se controlaron de cerca y se gestionaron activamente durante el proceso de SCRT y el período de descanso posterior, todo el tratamiento sistémico preoperatorio, el período de descanso después de la cirugía TME y el período de quimioterapia postoperatoria para los pacientes que optaron por recibirlo. Los AE se evaluaron mediante los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos versión 5.0 del Instituto Nacional del Cáncer [^[22]]. Las complicaciones postoperatorias se clasificaron según el sistema de clasificación de Clavien-Dindo [^[23]]. Los AE relacionados con la inmunoterapia se gestionaron de acuerdo con las guías de práctica clínica de la National Comprehensive Cancer Network en oncología para el manejo de las toxicidades relacionadas con la inmunoterapia (versión 3.2021) [^[24]].

El punto final primario fue la tasa de pCR, definida como la proporción de pacientes que lograron ypT0N0M0. Los puntos finales secundarios incluyeron la respuesta patológica mayor (MPR, grado de regresión tumoral [TRG] de 0 o 1), la supervivencia libre de progresión (PFS) a 3 años (definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad, la recurrencia o la muerte por cualquier causa), la supervivencia general (OS) a 3 años (definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa) y los AE.

Recopilación de datos

Se recopilaron los datos de imagen y laboratorio de todos los pacientes incluidos. Las evaluaciones de imagen tumoral se realizaron mediante resonancia magnética con contraste de abdomen y pelvis, tomografía computarizada de tórax y colonoscopia. Se realizó inmunohistoquímica para evaluar la expresión de ligando de muerte programada 1 (PD-L1) y proteínas de ADN MMR (MutS Homolog 6 (MSH6), MutS Homolog 2 (MSH2), MutL Homolog 1 (MLH1) y PMS1 Homolog 2 (PMS2)). Se realizaron pruebas genéticas para determinar el estado de MSI en los pacientes. Las evaluaciones de imagen tumoral se realizaron antes del primer y tercer ciclos de quimioterapia con o sin ICIs y antes de la cirugía. Los pacientes fueron seguidos cada 3 meses durante los primeros 3 años, cada 6 meses de 3 a 5 años y anualmente a partir de entonces hasta la progresión/recurrencia de la enfermedad, la pérdida de seguimiento o la muerte.

Evaluaciones

La evaluación patológica postoperatoria fue realizada de forma independiente por 2 patólogos experimentados utilizando el sistema TRG de la 8ª edición del Comité Conjunto Estadounidense sobre Cáncer. El TRG se definió de la siguiente manera: 0, no quedan células cancerosas viables (respuesta completa); 1, una sola célula o pequeños grupos de células cancerosas (respuesta moderada); 2, cáncer residual superado por la fibrosis (respuesta mínima); 3, muerte mínima o nula de las células tumorales, con cáncer residual extenso (respuesta deficiente). En los casos en que las pruebas de MSI y MMR arrojen resultados inconsistentes, se debe dar prioridad al resultado de la prueba de MSI.

Análisis estadístico

Dado que el régimen de tratamiento del grupo SCRT-TNT-ICI en este estudio fue similar al de Lin et al. [^[11]], que logró un 48,15% de pCR, y el grupo SCRT-TNT básicamente tuvo un régimen de tratamiento consistente con el grupo del ensayo STELLAR [^[3]], que logró un 16,16% de pCR; esperábamos que las tasas de pCR de los grupos SCRT-TNT-ICI y SCRT-TNT en este estudio fueran del 49% y del 17%, respectivamente. Suponiendo una tasa de error tipo I bilateral (α) de 0,05 y una potencia de 0,9, el tamaño de muestra requerido se calculó utilizando el software de tamaño de muestra PASS (versión 15.0) en 100 casos, con 50 casos asignados a cada grupo. Anticipando una tasa de abandono del 15%, se necesitaron un total de 118 pacientes.

Los análisis de eficacia se realizaron en las poblaciones modificadas de intención de tratar (mITT) y de protocolo (PPS). La población mITT incluyó a todos los pacientes que iniciaron el tratamiento asignado, excluyendo a aquellos que se retiraron antes de recibir algún tratamiento. La población PPS consistió en pacientes que completaron el protocolo de tratamiento preespecificado, incluido el tratamiento neoadyuvante y el tratamiento quirúrgico. Los análisis de seguridad se realizaron en la población mITT. Los datos faltantes se manejaron de la siguiente manera: para el punto final primario (pCR), los datos faltantes se consideraron como eventos no pCR; se utilizó la imputación múltiple para las variables continuas y el truncamiento estándar para los datos de tiempo hasta el evento.

Las comparaciones de las tasas de pCR y MPR entre los 2 grupos se realizaron utilizando la prueba de chi-cuadrado. Las comparaciones entre grupos de los AE se realizaron utilizando la prueba exacta de Fisher. El método de Clopper-Pearson se utilizó para calcular los intervalos de confianza del 95% (IC) para las tasas de pCR y MPR. Las covariables seleccionadas fueron la edad, el sexo, el ECOG PS, la puntuación combinada positiva de PD-L1 (CPS), el estado de MMR, el estadio tumoral clínico, el estadio ganglionar clínico, el estadio clínico general, la distancia desde el tumor primario al borde anal, la invasión vascular extramural (EMVI) y la fascia mesorrectal. P < 0,05 se consideró estadísticamente significativo.

Para los puntos finales de tiempo hasta el evento, incluida la PFS y la OS, las curvas de supervivencia, los tiempos de supervivencia medianos y las tasas de supervivencia en momentos específicos se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier. Las comparaciones de las curvas de supervivencia entre los 2 brazos de tratamiento se realizaron mediante una prueba de rango logarítmico estratificada bilateral. Además, se empleó un modelo de riesgos proporcionales de Cox para estimar la razón de riesgos (HR), con el brazo de tratamiento como la única covariable y la estratificación basada en los factores de estratificación. Todos los análisis se realizaron con el software SPSS 27.0 (SPSS, Inc.).

Los principales criterios de inclusión fueron los siguientes: edad entre 18 y 75 años; estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0 o 1; ubicación del tumor a menos de 10 cm del borde anal; diagnóstico inicial de cáncer de recto en pacientes con estadio tumoral clínico de 1 a 2, con afectación ganglionar y sin metástasis a distancia (cT1-2N+M0) o estadio tumoral clínico de 3 a 4, con cualquier estado ganglionar y sin metástasis a distancia (cT3-4NanyM0) según la 8ª edición del Comité Conjunto Estadounidense contra el Cáncer; independientemente del estado de reparación del desajuste (MMR)/inestabilidad de microsatélites (MSI); función orgánica adecuada. Los principales criterios de exclusión incluyeron los siguientes: antecedentes de tratamiento antitumoral; antecedentes de alergia a un fármaco del estudio; necesidad de tratamiento con corticosteroides (dosis equivalente a prednisona de >10 mg/día) u otros agentes inmunosupresores dentro de las 2 semanas previas a la administración del fármaco del estudio; embarazo o lactancia en mujeres. Los criterios de inclusión y exclusión completos se detallan más en los Materiales Suplementarios.

Aleatorización

La aleatorización se realizó de forma centralizada en el Centro de Ensayos Clínicos del Cuarto Hospital de la Universidad Médica de Hebei. Se creó una secuencia de asignación generada por ordenador utilizando bloques permutados (tamaño del bloque de 8) con una proporción de asignación de 1:1. La estructura del bloque se mantuvo oculta a todos los investigadores y participantes, y solo era conocida por el coordinador del estudio y el estadístico. Si bien los investigadores y los pacientes conocían las asignaciones de tratamiento, los evaluadores de resultados (incluidos radiólogos, patólogos y estadísticos no involucrados en la atención al paciente) permanecieron ciegos a la asignación del grupo durante todo el ensayo. No se especificaron factores de estratificación.

Procedimientos y regímenes de tratamiento del estudio

En el presente estudio, los pacientes fueron asignados aleatoriamente al grupo SCRT-TNT-ICI o al grupo SCRT-TNT. Ambos grupos recibieron SCRT (25 Gy en 5 fracciones [25 Gy/5F]), seguido de 4 ciclos de quimioterapia CAPOX y cirugía TME 3 semanas después de completar la quimioterapia, 3 a 7 días después. Además de este régimen, los pacientes del grupo SCRT-TNT-ICI recibieron una infusión intravenosa de tislelizumab (200 mg) el primer día de cada ciclo de CAPOX. Se empleó radioterapia de intensidad modulada para la irradiación. El volumen objetivo clínico abarcó el tumor primario, los ganglios linfáticos metastásicos y las áreas de drenaje linfático regional [^[20],^[21]]. El volumen objetivo de planificación se definió como el volumen objetivo clínico expandido hacia afuera en 0,3 cm. El régimen CAPOX consistió en capecitabina 1.000 mg/m2 por vía oral dos veces al día durante los días 1 a 14, combinado con oxaliplatino 130 mg/m2 por vía intravenosa el día 1, repetido cada 3 semanas. La administración de quimioterapia postoperatoria se basó principalmente en la preferencia del paciente, y cuando se administró, se administraron 2 ciclos de CAPOX.

Los eventos adversos (EA) se controlaron de cerca y se gestionaron activamente durante el proceso de SCRT y el período de descanso posterior, todo el tratamiento sistémico preoperatorio, el período de descanso después de la cirugía TME y el período de quimioterapia postoperatoria para los pacientes que optaron por recibirlo. Los EA se evaluaron mediante los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 5.0 [^[22]]. Las complicaciones postoperatorias se clasificaron según el sistema de clasificación de Clavien-Dindo [^[23]]. Los EA relacionados con la inmunoterapia se gestionaron de acuerdo con las guías de práctica clínica de la Red Integral Nacional contra el Cáncer en oncología para el manejo de las toxicidades relacionadas con la inmunoterapia (versión 3.2021) [^[24]].

El punto final primario fue la tasa de respuesta completa patológica (pCR), definida como la proporción de pacientes que alcanzan ypT0N0M0. Los puntos finales secundarios incluyeron la respuesta patológica mayor (MPR, grado de regresión tumoral [TRG] de 0 o 1), la supervivencia libre de progresión (SLP) a 3 años (definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad, la recurrencia o la muerte por cualquier causa), la supervivencia global (SG) a 3 años (definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa) y los EA.

Recopilación de datos

Se recopilaron los datos de imagen y laboratorio de todos los pacientes incluidos. Las evaluaciones de imagen tumoral se realizaron mediante resonancia magnética abdominal y pélvica con contraste, tomografía computarizada de tórax y colonoscopia. Se realizó inmunohistoquímica para evaluar la expresión de ligando de muerte programada 1 (PD-L1) y proteínas de ADN MMR (MutS Homolog 6 (MSH6), MutS Homolog 2 (MSH2), MutL Homolog 1 (MLH1) y PMS1 Homolog 2 (PMS2). Se realizaron pruebas genéticas para determinar el estado de MSI en los pacientes. Las evaluaciones de imagen tumoral se realizaron antes del primer y tercer ciclo de quimioterapia con o sin ICIs y antes de la cirugía. Los pacientes fueron seguidos cada 3 meses durante los primeros 3 años, cada 6 meses de 3 a 5 años y anualmente a partir de entonces hasta la progresión/recurrencia de la enfermedad, la pérdida de seguimiento o la muerte.

Evaluaciones

La evaluación patológica postoperatoria fue realizada de forma independiente por 2 patólogos experimentados utilizando el sistema TRG de la 8ª edición del Comité Conjunto Estadounidense contra el Cáncer. El TRG se definió de la siguiente manera: 0, no hay células cancerosas viables restantes (respuesta completa); 1, una sola célula o pequeños grupos de células cancerosas (respuesta moderada); 2, cáncer residual superado por la fibrosis (respuesta mínima); 3, muerte mínima o nula de las células tumorales, con cáncer residual extenso (respuesta deficiente). En los casos en que las pruebas de MSI y MMR arrojen resultados inconsistentes, se debe dar prioridad al resultado de la prueba de MSI.

Análisis estadístico

Dado que el régimen de tratamiento del grupo SCRT-TNT-ICI en este estudio fue similar al de Lin et al. [^[11]], que logró un 48,15% de pCR, y el grupo SCRT-TNT básicamente tuvo un régimen de tratamiento consistente con el grupo del ensayo STELLAR [^[3]], que logró un 16,16% de pCR; esperábamos que las tasas de pCR de los grupos SCRT-TNT-ICI y SCRT-TNT en este estudio fueran del 49% y del 17%, respectivamente. Asumiendo una tasa de error tipo I bilateral (α) de 0,05 y una potencia de 0,9, el tamaño de muestra requerido se calculó utilizando el software de tamaño de muestra PASS (versión 15.0) para que fuera de 100 casos, con 50 casos asignados a cada grupo. Anticipando una tasa de abandono del 15%, se necesitaron un total de 118 pacientes.

Los análisis de eficacia se realizaron en las poblaciones de intención de tratar modificada (mITT) y de protocolo (PPS). La población mITT incluyó a todos los pacientes que iniciaron el tratamiento asignado, excluyendo a aquellos que se retiraron antes de recibir algún tratamiento. La población PPS consistió en pacientes que completaron el protocolo de tratamiento preespecificado, incluido el tratamiento neoadyuvante y el tratamiento quirúrgico. Los análisis de seguridad se realizaron en la población mITT. Los datos faltantes se manejaron de la siguiente manera: para el punto final primario (pCR), los datos faltantes se consideraron como eventos no pCR; se utilizó la imputación múltiple para las variables continuas y el truncamiento estándar se utilizó para los datos de tiempo hasta el evento.

Las comparaciones de las tasas de pCR y MPR entre los 2 grupos se realizaron utilizando la prueba de chi-cuadrado. Las comparaciones entre grupos de los EA se realizaron utilizando la prueba exacta de Fisher. El método de Clopper-Pearson se utilizó para calcular los intervalos de confianza del 95% (IC) para las tasas de pCR y MPR. Las covariables seleccionadas fueron la edad, el sexo, el ECOG PS, el CPS de PD-L1, el estado de MMR, el estadio clínico T, el estadio clínico N, el estadio clínico general, la distancia desde el tumor primario al borde anal, la invasión vascular extramural (EMVI) y la fascia mesorrectal. P < 0,05 se consideró estadísticamente significativo.

Para los puntos finales de tiempo hasta el evento, incluida la SLP y la SG, se estimaron las curvas de supervivencia, los tiempos de supervivencia medianos y las tasas de supervivencia específicas mediante el método de Kaplan-Meier. Las comparaciones de las curvas de supervivencia entre los 2 brazos de tratamiento se realizaron mediante una prueba de rango logarítmico estratificada bilateral. Además, se empleó un modelo de riesgos proporcionales de Cox para estimar la razón de riesgos (HR), con el brazo de tratamiento como la única covariable y la estratificación basada en los factores de estrato. Todos los análisis se realizaron con el software SPSS 27.0 (SPSS, Inc.).

Resultados

Características de los pacientes

Entre el 1 de septiembre de 2021 y el 15 de marzo de 2024, un total de 118 pacientes que cumplieron con los criterios de elegibilidad fueron asignados aleatoriamente al grupo SCRT-TNT-ICI (n = 59) y al grupo SCRT-TNT (n = 59) (Fig. 1). Seis pacientes en el grupo SCRT-TNT-ICI y 1 en el grupo SCRT-TNT se retiraron después de la aleatorización, pero antes del inicio del tratamiento. Como resultado, la población mITT consistió en 53 pacientes en el grupo SCRT-TNT-ICI y 58 pacientes en el grupo SCRT-TNT, y sus características basales se detallan en la Tabla 1.

Un total de 89 (80,2%) pacientes en la población mITT (n = 111) recibieron intervención quirúrgica: 45 (84,9%) de 53 en el grupo SCRT-TNT-ICI y 44 (75,9%) de 58 en el grupo SCRT-TNT. Las razones específicas para omitir la cirugía se resumen en el diagrama de flujo del estudio (Fig. 1). En el grupo SCRT-TNT-ICI, 8 pacientes no se sometieron a cirugía: 4 se negaron, 2 retiraron su consentimiento, 1 logró una respuesta clínica completa (cCR) y entró en un protocolo de Observación y Espera, y 1 experimentó un infarto cerebral agudo. En el grupo SCRT-TNT, 14 pacientes no recibieron cirugía: 6 se negaron, 5 retiraron su consentimiento, 2 tenían afecciones cardiovasculares y 1 entró en Observación y Espera después de lograr cCR. De los 89 pacientes que recibieron cirugía, 82 pacientes (42 en el grupo SCRT-TNT-ICI y 40 en el grupo SCRT-TNT) completaron el protocolo de tratamiento preespecificado y se incluyeron en la población PPS. De los 7 pacientes excluidos de la población PPS debido a la desviación del protocolo, 4 (2 pacientes en cada grupo) recibieron un ciclo adicional de quimioterapia neoadyuvante debido a una cirugía retrasada. En el grupo SCRT-TNT-ICI, 1 paciente se encontró con metástasis hepáticas durante la evaluación preoperatoria después de la terapia neoadyuvante. En el grupo SCRT-TNT, 1 paciente fue diagnosticado con metástasis pulmonares durante la evaluación preoperatoria, y otro paciente fue identificado con metástasis hepáticas en la reevaluación después del segundo ciclo de quimioterapia neoadyuvante.

Excluyendo a los 3 pacientes que desarrollaron metástasis a distancia durante la fase neoadyuvante, se administró quimioterapia CAPOX postoperatoria al 65,9% (29/44) de los pacientes en el grupo SCRT-TNT-ICI y al 59,5% (25/42) en el grupo SCRT-TNT. El intervalo mediano desde la finalización de SCRT hasta la cirugía TME fue de 17,79 (rango intercuartílico, 16,21 a 19,25) semanas en el grupo SCRT-TNT-ICI y de 17,50 (rango intercuartílico, 16,43 a 20,07) semanas en el grupo SCRT-TNT.

Eficacia

En la población mITT, el 45,3% (IC del 95%, 31,5% a 59,8%) del grupo SCRT-TNT-ICI logró pCR, en comparación con el 27,6% (IC del 95%, 16,6% a 40,8%) en el grupo SCRT-TNT (razón de probabilidades [OR] = 2,17; IC del 95%, 0,99 a 4,79; P = 0,052). Las tasas de MPR en los grupos SCRT-TNT-ICI y SCRT-TNT fueron del 50,9% (IC del 95%, 36,6% a 65,2%) y del 31,0% (IC del 95%, 19,5% a 44,6%) (OR = 2,31; IC del 95%, 1,06 a 5,01; P = 0,033), respectivamente (Tabla 2). Además, 1 paciente en cada uno de los grupos SCRT-TNT-ICI y SCRT-TNT logró cCR y no se sometió a cirugía.

Para evaluar el impacto de las características basales en los resultados de pCR entre los 2 regímenes, se realizaron análisis de subgrupos en 11 variables, que incluyen el sexo, la edad, el ECOG PS, la EMVI y la expresión de PD-L1, entre otras. El análisis de subgrupos identificó que las siguientes características de los pacientes se asociaron con una tasa de pCR significativamente mayor después de SCRT-TNT-ICI: edad ≤60 años (OR = 0,25; IC del 95%, 0,07 a 0,90; P = 0,045), CPS de PD-L1 ≥1 (OR = 0,30; IC del 95%, 0,09 a 0,98; P = 0,041), estadio cT3 (OR = 0,28; IC del 95%, 0,10 a 0,77; P = 0,012) y EMVI positiva (OR = 0,14; IC del 95%, 0,04 a 0,54; P = 0,007) (Fig. 2).

Debido a una diferencia significativa en la edad basal entre los dos grupos de pacientes, realizamos un análisis de emparejamiento de puntajes de propensión y emparejamos con éxito 27 pares de pacientes (Tabla S1). Los resultados mostraron que las tasas de pCR fueron del 55,6 % (IC del 95 %, del 35,4 % al 74,5 %) y del 29,6 % (IC del 95 %, del 13,8 % al 49,4 %) en los grupos SCRT-TNT-ICI y SCRT-TNT, respectivamente (P = 0,052). Las tasas de MPR fueron del 63,0 % (IC del 95 %, del 42,5 % al 80,6 %) y del 33,3 % (IC del 95 %, del 16,5 % al 54 %) en los dos grupos (P = 0,029), respectivamente (Tabla S2).

En la población PPS, los 82 pacientes que se sometieron a cirugía obtuvieron una resección R0 (Tabla 2). Las tasas de pCR de los grupos SCRT-TNT-ICI y SCRT-TNT fueron del 54,8 % (IC del 95 %, del 39,1 % al 69,7 %) y del 37,5 % (IC del 95 %, del 24,2 % al 53,2 %), respectivamente. Las tasas de MPR fueron del 61,9 % (IC del 95 %, del 48,2 % al 74,2 %) y del 42,5 % (IC del 95 %, del 26,6 % al 59,2 %) en los grupos SCRT-TNT-ICI y SCRT-TNT, respectivamente. Se realizó una cirugía que preservó el esfínter en 36 (85,7 %) pacientes del grupo SCRT-TNT-ICI y en 27 (67,5 %) pacientes del grupo SCRT-TNT. Cabe destacar que el grupo SCRT-TNT-ICI demostró una regresión tumoral más profunda, con una mayor proporción de TRG 0 (54,8 % frente a 37,5 %) y una menor proporción de TRG 3 (4,8 % frente a 20,0 %) en comparación con el grupo SCRT-TNT (Tabla 2 y Figura 3). Esto se tradujo en un estadio más favorable, como lo demuestra una mayor tasa de ypT0 (57,1 % frente a 37,5 %) y una menor tasa de enfermedad residual ypT3-4 (19,1 % frente a 45,0 %).

En la fecha de corte para este análisis (25 de febrero de 2026), la mediana de seguimiento para toda la cohorte fue de 33,74 meses (rango de 23,06 a 54,73 meses). Tras el seguimiento y el análisis de supervivencia, las tasas de PFS a 3 años fueron del 78,7 % y del 71,9 % en los grupos SCRT-TNT-ICI y SCRT-TNT (HR = 0,58, IC del 95 %, de 0,27 a 1,24; P = 0,160), y las tasas de OS a 3 años fueron del 93,3 % y del 87,9 % (HR = 0,44, IC del 95 %, de 0,13 a 1,46; P = 0,179), respectivamente (Figura 4).

Seguridad

Durante el período de tratamiento neoadyuvante, se produjeron eventos adversos de grado 3 a 4 en el 9,4 % (5/53) y el 10,3 % (6/58) de los grupos SCRT-TNT-ICI y SCRT-TNT, respectivamente (Tabla 3). La anemia fue el evento adverso de grado 3 a 4 más común (5,7 % frente a 6,9 %), sin diferencias significativas en la toxicidad hematológica entre los grupos. El hipotiroidismo (grado 1 a 2) fue más frecuente en el grupo SCRT-TNT-ICI (11,3 % frente a 1,7 %; P = 0,053), y se observó un aumento de la troponina cardíaca I en 3 y 2 pacientes, respectivamente. Para los eventos adversos no hematológicos, la fatiga de grado 1 a 2 se produjo en el 56,6 % y el 58,6 % de los pacientes, con eventos de grado 3 a 4 en el 3,8 % y el 1,7 %, respectivamente. Se informó de diarrea de grado 1 a 2 en el 9,4 % y el 10,3 %, con 1 caso de grado 3 a 4 en el grupo SCRT-TNT-ICI. Los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario incluyeron principalmente hipotiroidismo (grado 1 a 2, 11,3 %), hipertiroidismo (grado 1 a 2, 9,4 %) y dermatitis (grado 1 a 2, 5,7 %; grado 3 a 4, 1,9 %). Un paciente (1,9 %) del grupo SCRT-TNT-ICI desarrolló enteritis relacionada con el sistema inmunitario, y otro (1,9 %) presentó un aumento de la troponina cardíaca I. No se observaron casos de neumonía o hipofisitis relacionada con el sistema inmunitario.

Las complicaciones postoperatorias (clasificadas según Clavien-Dindo) en los grupos SCRT-TNT-ICI y SCRT-TNT fueron las siguientes: sepsis pélvica, 1 caso en cada grupo (grado IIIa frente a II); infección de la herida, 0 frente a 2 casos (grados I y II); fuga anastomótica, 1 (grado II) frente a 2 (ambos grado II); estenosis anastomótica, 0 frente a 2 (ambos grado I); obstrucción intestinal, 8 casos (1 grado I y 7 grado II) frente a 4 (3 grado I y 1 grado II). Se produjeron reingresos en 30 días en 2 pacientes del grupo SCRT-TNT-ICI (por obstrucción y tenesmo) y en 6 pacientes del grupo SCRT-TNT (todos por quimioterapia adyuvante). No hubo reingresos a los 60 días debido a complicaciones quirúrgicas en ninguno de los grupos.

Discusión

El ensayo prospectivo de fase II Neo-STAR evaluó la adición de ICIs a SCRT-TNT en el Cáncer Colorrectal Localmente Avanzado (CCLAA). A pesar de la falta de significación estadística (P = 0,052), el régimen SCRT-TNT-ICI mostró una tasa de pCR prometedora del 45,3 % frente al 27,6 % con SCRT-TNT, junto con un perfil de seguridad manejable. Estos hallazgos respaldan el potencial de este enfoque y justifican una mayor investigación en ensayos más amplios.

En los últimos años, en el campo de la terapia neoadyuvante para el Cáncer Colorrectal Localmente Avanzado (LARC), varios estudios de fase II a III han demostrado que la administración secuencial de 2 a 6 ciclos de quimioterapia combinada con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) después de la quimiorradioterapia neoadyuvante de corta duración (SCRT) puede aumentar significativamente la tasa de respuesta completa patológica (pCR). Por ejemplo, en estudios como UNION, TORCH, STELLAR II y SPRING-01, las tasas de pCR en los grupos de combinación con ICIs oscilaron entre el 39,8% y el 59,2%, significativamente más altas que el 15,3% al 32,7% observado en los grupos de control [^[12],^[15],^[18],^[19]]. Las últimas guías de consenso para el uso de ICIs en LARC abogan firmemente por un régimen preoperatorio de SCRT combinado con ICIs y de 2 a 6 ciclos de CAPOX, basándose en esta evidencia acumulada [^[25]]. En el presente estudio, aunque la diferencia entre los grupos no alcanzó significación estadística, posiblemente debido al tamaño de muestra limitado, los resultados son consistentes con la tendencia observada en investigaciones previas. En particular, la tasa de respuesta mayor (MPR) fue significativamente superior en el grupo SCRT-TNT-ICI en comparación con el grupo SCRT-TNT (50,9% frente a 31,0%, P = 0,033), lo que indica aún más una clara ventaja de la terapia combinada para promover la regresión tumoral. La evidencia existente sugiere que los pacientes que logran una pCR o una MPR tienen resultados de supervivencia a largo plazo similares, ambos significativamente mejores que los de los pacientes que no logran tales respuestas. Por ejemplo, un estudio de Vecchio et al. [^[26]] informó tasas de supervivencia libre de enfermedad (DFS) a 5 años del 96%, 90%, 74% y 52% para pacientes con respuesta completa, respuesta mayor, respuesta menor y respuesta pobre, respectivamente. De manera similar a los estudios previos, nuestro estudio Neo-STAR sugiere que la adición de ICIs al régimen SCRT-TNT puede mejorar la regresión tumoral.

En comparación con la quimiorradioterapia de larga duración (LCRT) combinada con ICIs, el régimen SCRT combinado con ICIs muestra una tendencia más favorable en la eficacia a corto plazo. Un metaanálisis publicado recientemente indicó que, en comparación con la combinación de ICIs con LCRT, el enfoque secuencial de quimioterapia-ICIs seguido de SCRT mejoró significativamente la tasa general de respuesta completa (51% frente a 36%) y la tasa de pCR (48% frente a 30%), con ambas diferencias siendo estadísticamente significativas (P < 0,001) [^[27]]. El mecanismo subyacente puede estar relacionado con la capacidad de la radioterapia hipofraccionada para mejorar de manera más efectiva la expresión de señales inmunogénicas (como moléculas de adhesión, receptores de muerte, ligandos inducidos por el estrés, proteínas de choque térmico, etc.), lo que a su vez provoca una respuesta inmunitaria antitumoral más fuerte [^[28]–^[30]]. En contraste, la radioterapia convencional fraccionada puede no inducir un efecto de activación inmunitaria de intensidad comparable.

Si bien la investigación sobre la quimiorradioterapia neoadyuvante combinada con ICIs para LARC continúa creciendo, la evidencia con respecto a la supervivencia a largo plazo sigue siendo limitada. El ensayo NRG-GI002 es actualmente el único estudio que informa sobre tales resultados. Este estudio encontró que, aunque la eficacia a corto plazo, medida por la tasa de pCR (31,9% frente a 29,4%), no difería significativamente, el grupo de pembrolizumab logró una tasa de supervivencia global (OS) a 3 años significativamente mayor en comparación con el grupo de control (95% frente a 87%; P = 0,04) [^[31]]. En el estudio Neo-STAR, aunque el grupo de combinación con ICIs mostró ventajas numéricas en la OS a 3 años (93,3% frente a 87,9%) y la supervivencia libre de progresión (PFS) (78,7% frente a 71,9%), ninguna de las dos alcanzó significación estadística, lo que sugiere que la mejora en la respuesta patológica no se tradujo directamente en un beneficio para la supervivencia. Las posibles razones de esto se analizan a continuación: por un lado, el tiempo de seguimiento medio en este estudio sigue siendo relativamente corto (menos de 3 años), mientras que los pacientes con LARC generalmente tienen un período de OS prolongado, lo que significa que las diferencias en la supervivencia aún no son completamente aparentes; por otro lado, el beneficio para la supervivencia de la regresión tumoral en pacientes individuales puede diluirse en las comparaciones intergrupales, lo que impide que se manifieste como una diferencia estadísticamente significativa. Se han observado fenómenos similares en estudios previos de LARC. Por ejemplo, en el estudio FORWARC [^[32]], aunque el grupo de FOLFOX-radioterapia tuvo una tasa de pCR significativamente mayor que el grupo de quimioterapia sola (27,5% frente a 6,6%), y los pacientes que lograron una pCR tuvieron una DFS a 10 años significativamente mejor (P < 0,0001), no hubo diferencia estadística en la OS o la DFS a 10 años entre los 2 grupos. En resumen, si la adición de ICIs a la quimiorradioterapia neoadyuvante puede aportar beneficios para la supervivencia a largo plazo a los pacientes con LARC aún debe establecerse a través de estudios prospectivos más amplios y datos de seguimiento más prolongados.

En el ensayo Neo-STAR, el análisis de subgrupos reveló que los pacientes con las siguientes características tenían más probabilidades de beneficiarse del régimen SCRT-TNT-ICI: edad ≤60 años, un CPS de PD-L1 ≥1, estadio cT3 y EMVI positivo. La edad demostró una relación inconsistente con la eficacia de los ICIs en los diferentes ensayos, atribuible en gran medida a los criterios heterogéneos (45, 50, 60 y 65 años). En Neo-STAR, los pacientes de edad ≤60 años obtuvieron un beneficio significativo (pCR: 50% frente a 20%), al igual que los pacientes más jóvenes en UNION y SPRING-01 (umbral de 65 años) y NECTAR (umbral de 50 años) [^[12],^[13],^[18]]. En contraste, TORCH (criterio de 45 años) mostró la tendencia opuesta, con pacientes ≥45 años que lograron una tasa de respuesta completa más alta (60,8%) que aquellos