Oncofertilidad femenina en el cáncer colorrectal: incertidumbres reproductivas y posibles beneficios de la inmunoterapia.

El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo uno de los cánceres más comunes en todo el mundo y una de las principales causas de mortalidad por cáncer [^[1]]. Aunque tradicionalmente se ha considerado una enfermedad de la edad adulta tardía, la incidencia de CCR de inicio temprano (CCITE), que generalmente se define como el diagnóstico antes de los 50 años, ha aumentado en múltiples poblaciones [^[2],^[3]]. Los análisis poblacionales recientes confirman que esta tendencia es clínicamente relevante para las mujeres diagnosticadas durante sus años reproductivos, incluidas aquellas que tienen entre veinte y cuarenta años [^[4],^[5]]. La definición de "edad reproductiva" varía en oncología, medicina reproductiva e investigación epidemiológica. Si bien el CCITE se define convencionalmente por una edad de diagnóstico inferior a los 50 años, la medicina reproductiva a menudo se basa en límites cronológicos más estrechos o individualizados que reflejan el declive fisiológico de la reserva ovárica. Por lo tanto, a lo largo de esta revisión, se utiliza el término "edad reproductiva" como un concepto clínico amplio en lugar de como un límite cronológico rígido, enfatizando la necesidad de una evaluación individualizada. Este cambio epidemiológico es importante porque el tratamiento del CCR puede afectar la salud reproductiva a través de varias vías: la terapia sistémica puede retrasar los intentos de concepción o afectar la función ovárica; la radioterapia pélvica puede dañar la función ovárica y uterina; la cirugía rectal puede alterar la anatomía pélvica, la inervación autonómica y la función sexual; y el tratamiento o la vigilancia prolongados pueden consumir el tiempo reproductivo, incluso cuando la reserva ovárica no se agota directamente [^[6],^[7],^[8],^[9]]. Aunque los inhibidores de los puntos de control inmunitario también pueden plantear problemas reproductivos y endocrinos en los hombres, la presente revisión se centra deliberadamente en la salud reproductiva femenina. Este enfoque refleja la naturaleza sensible al tiempo de la estimulación ovárica y los procedimientos de preservación de la fertilidad, así como las implicaciones específicas del tratamiento pélvico para la función uterina, la viabilidad del embarazo y la supervivencia pélvica a largo plazo [^[10],^[11],^[12]]. En el CCR, el riesgo reproductivo se extiende más allá de una simple estimación de la reserva ovárica. El cáncer de recto puede exponer a las mujeres a insuficiencia ovárica, radiación uterina, dispareunia, alteración de la anatomía pélvica, disfunción intestinal y urinaria, problemas relacionados con la imagen corporal debido al estoma e incertidumbre sobre la futura viabilidad del embarazo [^[7],^[8],^[9]]. En el cáncer de colon, el asesoramiento reproductivo generalmente está menos relacionado con el daño funcional pélvico y más con el tratamiento sistémico, el retraso relacionado con el tratamiento y el momento de los futuros intentos de embarazo [^[6],^[7],^[8],^[9]]. Las guías contemporáneas sobre preservación de la fertilidad recomiendan el asesoramiento y la derivación tempranos para las pacientes pospuberales con riesgo de infertilidad o compromiso reproductivo relacionado con el tratamiento; sin embargo, la implementación sigue siendo inconsistente cuando el tratamiento planificado no se considera clásicamente altamente gonadotóxico [^[10],^[11],^[12]]. Los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICPI) añaden una capa adicional de complejidad. Su función establecida en el CCR se concentra en los tumores con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento o alta inestabilidad de microsatélites (dMMR/MSI-H), un subgrupo biológicamente distinto caracterizado por una alta carga de neoantígenos y una marcada sensibilidad a la terapia basada en PD-1 [^[13]]. En el CCR metastásico dMMR/MSI-H, el estudio KEYNOTE-177 estableció el pembrolizumab como un estándar de primera línea, mientras que el estudio CheckMate 8HW respalda el uso de nivolumab más ipilimumab como otra opción inmunológica en la enfermedad dMMR/MSI-H no resecable o metastásica [^[14],^[15],^[16],^[17]]. Las guías contemporáneas para el cáncer de recto y el CCR metastásico ahora incorporan explícitamente la inmunoterapia en entornos seleccionados dMMR/MSI-H, con decisiones de tratamiento adaptadas a la etapa de la enfermedad, el sitio del tumor y el perfil molecular [^[18],^[19],^[20],^[21],^[22]]. En la enfermedad no metastásica, las estrategias de inmunoterapia neoadyuvante y perioperatoria han producido altas tasas de respuesta patológica y clínica en cohortes seleccionadas de cáncer de colon y recto dMMR/MSI-H, pero su implementación sigue dependiendo de la jurisdicción, el protocolo y la vía de tratamiento, en lugar de estar aprobada universalmente en la práctica clínica [^[23],^[24],^[25],^[26],^[27],^[28]]. La pregunta clínica es, por lo tanto, no si la inmunoterapia debe describirse como reproductivamente neutra o gonadotóxica. En el CCR, la pregunta más útil es cómo la inmunoterapia puede modificar la carga reproductiva general del tratamiento. Esto incluye la incertidumbre directa con respecto a la reserva ovárica, la función menstrual, la toxicidad endocrina, el momento del embarazo, la anticoncepción, el período de espera y la lactancia, así como los efectos indirectos mediados a través de la modificación de la vía de tratamiento. Estos efectos indirectos son más evidentes en el cáncer de recto dMMR/MSI-H, donde los pacientes seleccionados que logran y mantienen una respuesta clínica completa pueden evitar o retrasar la radioterapia pélvica y la cirugía radical. Sin embargo, la preservación anatómica de los órganos no debe equipararse con la preservación establecida de la función reproductiva. Actualmente, no existen datos reproductivos específicos del CCR después de la exposición a los ICPI [^[29],^[30]]. En consecuencia, el marco de asesoramiento propuesto se basa en la evidencia indirecta de la vía de tratamiento del CCR [^[23],^[24],^[25],^[26],^[27],^[28]], la evidencia extrapolada de otros tumores sólidos [^[31],^[32],^[33],^[34]], los perfiles de toxicidad endocrina establecidos [^[35],^[36]] y los mecanismos biológicamente plausibles [^[37],^[38]], en lugar de en puntos finales reproductivos específicos del CCR [^[39]]. Esta revisión sintetiza la evidencia disponible para respaldar el asesoramiento clínico y basado en la vía de tratamiento para la preservación de la fertilidad y la salud reproductiva en mujeres en edad reproductiva con CCR que se consideran para el bloqueo de los puntos de control inmunitario.

2. Materiales y Métodos

Esta revisión narrativa enfocada se estructuró con referencia a la escala SANRA para revisiones narrativas con el fin de mejorar la transparencia y la coherencia metodológica [^[40]]. Se realizó una búsqueda en PubMed/MEDLINE utilizando seis estrategias complementarias que abordaban: las vías de tratamiento del cáncer colorrectal y la estratificación molecular; la inmunoterapia neoadyuvante en el cáncer de colon dMMR/MSI-H; las estrategias de inmunoterapia y preservación de órganos en el cáncer de recto dMMR/MSI-H; los efectos reproductivos y endocrinos relacionados con los inhibidores de los puntos de control inmunitario; el embarazo y la lactancia durante o después de la inhibición de los puntos de control inmunitario; y las consecuencias reproductivas, pélvicas y sexuales del tratamiento del cáncer colorrectal. Las combinaciones de búsqueda representativas incluyeron ("cáncer colorrectal" O "cáncer de colon" O "cáncer de recto") Y ("deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento" O "dMMR" O "inestabilidad de microsatélites" O "MSI-H") Y ("inhibidor de los puntos de control inmunitario" O "pembrolizumab" O "nivolumab" O "ipilimumab" O "dostarlimab"); los términos de los inhibidores de los puntos de control inmunitario combinados con "preservación de la fertilidad", "oncofertilidad", "reserva ovárica", "hormona antimulleriana", "AMH", "recuento de folículos antrales", "función menstrual", "hipofisitis", "tiroiditis", "embarazo", "lactancia materna" o "lactancia"; y los términos de cáncer colorrectal combinados con "fertilidad", "salud reproductiva", "función sexual", "radioterapia pélvica", "radiación uterina", "transposición ovárica" o "cirugía rectal". No se aplicó un límite inferior a la fecha de publicación; se consideraron los registros publicados hasta el 8 de mayo de 2026 e indexados en inglés. Las seis búsquedas de bases de datos identificaron inicialmente 2373 registros. Se eliminaron 54 registros publicados después del corte predefinido, quedando 2319 registros; después de la eliminación de duplicados, se examinaron 2180 títulos y resúmenes únicos para determinar su relevancia para la pregunta de la revisión. Se evaluaron los textos completos cuando fue necesario para evaluar la elegibilidad o extraer información clínicamente relevante. Se identificaron las guías internacionales de oncología y medicina reproductiva [^[10],^[11],^[12],^[18],^[19],^[20]], las guías de práctica clínica para el cáncer colorrectal [^[21],^[22]] y la información de prescripción de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab y dostarlimab [^[41],^[42],^[43],^[44]] mediante búsquedas dirigidas de fuentes oficiales. Las publicaciones elegibles abordaron el cáncer colorrectal de inicio temprano, las vías de tratamiento dMMR/MSI-H, los eventos adversos endocrinos relacionados con el sistema inmunitario, la preservación de la fertilidad, la salud reproductiva o sexual, el embarazo, la lactancia o la seguridad reproductiva durante o después de la inhibición de los puntos de control inmunitario. No se incluyeron de forma rutinaria los informes de casos con una aplicabilidad general limitada y los estudios centrados exclusivamente en problemas de supervivencia no reproductiva. La selección final de referencias se basó en la relevancia clínica, la calidad metodológica, la actualidad y la aplicabilidad directa a los dominios clínicos predefinidos. Se priorizó la evidencia específica del CCR para la epidemiología, la estratificación molecular, la secuencia del tratamiento, la preservación de órganos y las implicaciones para la supervivencia. Cuando no se dispuso de datos reproductivos específicos del CCR, se incluyó la evidencia del melanoma y las cohortes de tumores mixtos, los modelos ováricos preclínicos, la literatura sobre toxicidad endocrina, la farmacovigilancia del embarazo y las revisiones específicas del tumor solo cuando fue clínicamente relevante y se consideró explícitamente extrapolativa [^[29],^[30],^[31],^[32],^[33],^[34],^[35],^[36],^[37],^[38],^[45],^[46]]. Los ensayos de fase II y III, las guías de práctica clínica y las revisiones sistemáticas se consideraron evidencia de alta prioridad. No se realizó una evaluación formal del riesgo de sesgo ni una agrupación cuantitativa, ya que el objetivo era una síntesis narrativa orientada clínicamente en lugar de una revisión sistemática. La jerarquía de la evidencia y su aplicabilidad directa al cáncer colorrectal se resumen en la Tabla 1. La Figura 1 y la Figura 2 son ilustraciones conceptuales concebidas por los autores y generadas con la ayuda de ChatGPT Images 2.0 (OpenAI, San Francisco, CA, EE. UU.). Los autores revisaron las figuras finales para verificar su exactitud científica y su coherencia con la literatura citada y asumen la total responsabilidad de su contenido.

3. Vías de tratamiento del cáncer colorrectal

El cáncer colorrectal no representa un escenario de oncofertilidad uniforme. Las implicaciones reproductivas del tratamiento difieren entre el cáncer de colon y el cáncer de recto, ya que la exposición a la radioterapia pélvica, la cirugía pélvica radical y el tratamiento multimodal está determinada en gran medida por la localización del tumor, el estadio y la estrategia de tratamiento. En el cáncer de colon, el tratamiento se define principalmente por el estadio patológico T y N, la resectabilidad, la presentación de emergencia, los factores de riesgo y el estado de MMR/MSI. En el cáncer de recto, el tratamiento se determina además por la estratificación del riesgo mediante resonancia magnética pélvica, la distancia desde el borde anal, la afectación de la fascia mesorrectal, la preservación del esfínter, la carga nodal y la necesidad prevista de terapia neoadyuvante. Estas distinciones son clínicamente relevantes porque la radioterapia pélvica y la cirugía rectal radical pueden afectar la capacidad uterina, la reserva ovárica, la función autonómica pélvica, la función intestinal, la salud sexual y la viabilidad del embarazo de maneras que la colectomía por sí sola generalmente no lo hace [^[7],^[8],^[9],^[18],^[19],^[21],^[22]]. Para el cáncer de colon, el estadio 0 y las lesiones T1 de bajo riesgo seleccionadas pueden tratarse endoscópicamente si la resección es completa y no hay características patológicas adversas; las lesiones T1 con características de alto riesgo y la mayoría de los cánceres de estadio I-III requieren una colectomía oncológica con una evaluación adecuada de los ganglios linfáticos. El estadio I generalmente se trata con cirugía sola. El estadio II se trata después de la resección según las características patológicas de alto riesgo y el estado de MMR/MSI; la monoterapia con fluoropirimidina adyuvante generalmente no se recomienda para los tumores de estadio II dMMR/MSI-H, mientras que los pacientes seleccionados de estadio II pMMR/MSS de alto riesgo pueden ser considerados para la quimioterapia adyuvante. El cáncer de colon de estadio III generalmente requiere quimioterapia adyuvante basada en oxaliplatino después de la cirugía, con una duración y un régimen adaptados al riesgo de recurrencia y la tolerancia. En el cáncer de colon dMMR/MSI-H no metastásico, el bloqueo de puntos de control inmunitarios neoadyuvantes ha producido altas tasas de respuesta patológica en NICHE-2 y en conjuntos de datos posteriores. Sin embargo, sigue siendo una estrategia dependiente del ensayo, del protocolo y de la jurisdicción, en lugar de un reemplazo universalmente aprobado para el tratamiento estándar basado en la cirugía [^[21],^[23],^[24],^[25]]. Para el cáncer de recto, los tumores cT1N0 tempranos con criterios histológicos favorables pueden ser considerados para la resección local, mientras que los tumores más profundos o con afectación de los ganglios linfáticos generalmente se tratan con la resección total del mesorrecto dentro de un protocolo multimodal adaptado al riesgo. En el cáncer de recto localmente avanzado, la resonancia magnética pélvica de alta resolución basal y las pruebas de MMR/MSI previas al tratamiento son esenciales, ya que el tratamiento puede incluir quimiorradioterapia de curso largo, radioterapia de curso corto, terapia neoadyuvante total, cirugía o tratamiento no quirúrgico después de una respuesta clínica completa. Para el cáncer de recto localmente avanzado dMMR/MSI-H, la inmunoterapia es un enfoque de tratamiento respaldado por las guías. ASCO recomienda la inmunoterapia para los tumores MSI-H/dMMR, mientras que las guías de ESMO incluyen la terapia planificada con dostarlimab, con una estricta evaluación y seguimiento de la respuesta [^[18],^[19],^[22],^[26],^[27],^[28]]. Este es el escenario en el que la inmunoterapia tiene la relevancia indirecta más clara en la oncofertilidad, porque la respuesta clínica completa puede permitir que los pacientes seleccionados eviten la radioterapia pélvica y la cirugía rectal radical, aunque la preservación de órganos no debe equipararse con una seguridad reproductiva probada. En el CRC metastásico, el tratamiento se define por la resectabilidad de las metástasis, el ritmo de la enfermedad, las terapias previas, la localización, el estado de RAS/BRAF, el estado de HER2, cuando sea relevante, y el estado de MMR/MSI. Para el CRC metastásico dMMR/MSI-H sin contraindicaciones para la inmunoterapia, el pembrolizumab y el nivolumab más ipilimumab son opciones inmunológicas de primera línea establecidas; la selección del tratamiento debe adaptarse al contexto regulatorio y de las guías pertinentes, la exposición previa al tratamiento, las características de la enfermedad y los factores del paciente [^[14],^[15],^[16],^[17],^[20]]. Estos regímenes no son intervenciones de preservación de la fertilidad, pero el control duradero de la enfermedad puede crear horizontes de tratamiento prolongados durante los cuales la anticoncepción, la toxicidad endocrina, la interrupción del tratamiento, el período de eliminación y la planificación futura del embarazo se vuelven clínicamente relevantes para los pacientes a largo plazo que responden bien. Por lo tanto, el estado molecular no solo es un biomarcador predictivo para la selección del tratamiento, sino también un desencadenante práctico para la evaluación reproductiva. El CRC dMMR/MSI-H se asocia con una mayor neoantigenicidad y sensibilidad al bloqueo de puntos de control [^[13],^[57]]. Su prevalencia varía según el estadio, la edad y la localización del tumor, y generalmente es mayor en la enfermedad en estadio temprano que en el CRC metastásico no seleccionado [^[57]]. En los pacientes jóvenes, el estado dMMR/MSI-H también debe alertar sobre la posibilidad del síndrome de Lynch, con implicaciones para la vigilancia del cáncer, el asesoramiento familiar y la planificación reproductiva, incluida la posible futura prueba genética preimplantacional cuando se identifica una variante familiar patogénica [^[58]]. En las mujeres en edad reproductiva, la confirmación de la enfermedad dMMR/MSI-H debe provocar no solo la estratificación terapéutica, sino también la documentación oportuna de los objetivos reproductivos y la vulnerabilidad reproductiva basal cuando el embarazo futuro sea relevante. En consecuencia, la integración de la inmunoterapia en estos entornos de enfermedad específicos puede modificar el enfoque clínico general para el asesoramiento reproductivo. La Figura 1 resume la naturaleza dual de este marco de asesoramiento en evolución.

4. Biología reproductiva del bloqueo de puntos de control

La justificación reproductiva para la preocupación bajo el bloqueo de puntos de control inmunitarios difiere de la lógica de la gonadotoxicidad inducida por la quimioterapia clásica. Los agentes alquilantes y la radioterapia pélvica pueden dañar el ovario a través de la depleción folicular, la lesión estromal o la lesión vascular relativamente directas. Los ICIs no actúan principalmente a través de estos mecanismos. Sus posibles efectos reproductivos están más plausiblemente mediados por la desregulación inmunitaria, la señalización inflamatoria dentro del microambiente ovárico, la disfunción de los órganos endocrinos y la interferencia con la tolerancia inmune materno-fetal [^[29],^[30],^[31],^[32],^[37],^[38],^[45]]. Esta distinción es clínicamente importante: la ausencia de citotoxicidad clásica no prueba la neutralidad reproductiva, pero la plausibilidad biológica no permite una predicción determinista de la infertilidad. La evidencia preclínica apoya la preocupación, pero sigue siendo indirecta. Los modelos murinos de bloqueo de PD-1/PD-L1 o CTLA-4 han demostrado la activación inmune intraovárica, la infiltración de células T, la señalización de citocinas, la pérdida folicular y la alteración de la competencia de los oocitos [^[37],^[38]]. Estos hallazgos sugieren que las vías de los puntos de control pueden contribuir a la homeostasis inmune ovárica y que el bloqueo farmacológico podría alterar la supervivencia folicular o la calidad de los oocitos en contextos susceptibles. La traducción a mujeres en edad reproductiva con CRC es limitada por las diferencias entre especies, la edad de la exposición, la dosis, el contexto tumoral, la terapia combinada y la ausencia de cohortes reproductivas prospectivas específicas de CRC. Por lo tanto, los datos preclínicos deben utilizarse para justificar el asesoramiento temprano y el seguimiento estructurado, no para proporcionar estimaciones numéricas del fallo ovárico. Más allá de la reserva ovárica estática, la interrupción de los puntos de control también puede afectar a los procesos reproductivos funcionales, como el crecimiento folicular, la ovulación y el mantenimiento del cuerpo lúteo, ya que las células efectoras inmunitarias contribuyen fisiológicamente a estos eventos. Esto apoya aún más la evaluación longitudinal del patrón menstrual y la función endocrina junto con la AMH y el recuento de folículos antrales [^[32]]. Los datos humanos siguen siendo escasos y en su mayoría no específicos de CRC. Las revisiones sistemáticas sobre los ICIs, la fertilidad, el embarazo y la salud sexual enfatizan la escasez de puntos finales reproductivos directos [^[29],^[30]]. Consideraciones similares se aplican a otros entornos tumorales tratados con ICIs, incluido el melanoma y el carcinoma de células renales, en los que la anticoncepción basada en las indicaciones, el período de eliminación y los requisitos de lactancia coexisten con preguntas no resueltas sobre la reserva ovárica, la disfunción endocrina y la seguridad del embarazo después del tratamiento [^[31],^[32]]. Los datos recientes sobre el melanoma proporcionan señales mixtas pero clínicamente relevantes: una cohorte sugirió resultados menstruales a corto plazo generalmente reconfortantes, mientras que los análisis de los marcadores de la reserva ovárica en mujeres jóvenes tratadas con terapia basada en ipilimumab informaron de una disminución de la hormona antimulleriana, aunque la generalización a los regímenes basados en PD-1 para el CRC es limitada [^[33],^[34]]. Para distinguir la evidencia establecida de las preocupaciones teóricas, se deben considerar por separado cuatro posibles mecanismos de alteración reproductiva. En primer lugar, la disfunción reproductiva mediada por hormonas es un riesgo establecido y clínicamente tratable, que generalmente resulta de la anovulación secundaria causada por eventos adversos endocrinos relacionados con el sistema inmunitario, como la hipofisitis o la disfunción tiroidea. En segundo lugar, el retraso relacionado con el tratamiento en la concepción es un riesgo práctico, porque el tratamiento activo, la necesidad de evitar el embarazo durante la terapia y los intervalos postratamiento específicos del agente pueden reducir el tiempo reproductivo independientemente de la toxicidad directa del fármaco. En contraste, la alteración de la reserva ovárica, definida como una disminución subclínica del acúmulo de folículos que se refleja en una menor AMH o recuento de folículos antrales sin cesación menstrual manifiesta, y la insuficiencia ovárica primaria, definida como hipergonadotropismo con menopausia prematura, siguen siendo efectos directos no probados respaldados solo por la plausibilidad biológica y los escasos datos humanos no relacionados con el CRC. Distinguir estas entidades evita la confusión de los riesgos endocrinos o relacionados con el tiempo establecidos con el daño gonadal directo no probado. Los eventos adversos inmunitarios endocrinos son el mecanismo reproductivo más tratable. La disfunción tiroidea es común durante el bloqueo de PD-1/PD-L1, mientras que la hipofisitis y la disfunción hipofisaria más amplias son más características de los regímenes que contienen CTLA-4 y las estrategias de combinación [^[35],^[36]]. Estos eventos pueden afectar la fertilidad incluso cuando el número de folículos ováricos se conserva. El hipotiroidismo puede alterar la ovulación y complicar el embarazo; la hipofisitis puede causar hipogonadismo hipogonadotrópico, amenorrea, insuficiencia suprarrenal o necesidades de reemplazo hormonal a largo plazo; y la fatiga, los cambios menstruales o los síntomas sexuales pueden atribuirse erróneamente al cáncer o a la carga del tratamiento a menos que se realice activamente una evaluación endocrina [^[35],^[36]]. En las mujeres en edad reproductiva tratadas con ICIs, el seguimiento endocrino no solo es la vigilancia de la toxicidad; es parte de la atención reproductiva. El embarazo requiere una discusión mecánica y regulatoria separada. La tolerancia materno-fetal depende de la señalización inmune regulada en la interfaz decidual-placentaria, donde las vías de PD-1/PD-L1 y CTLA-4 contribuyen a limitar las respuestas efectoras maternas contra los antígenos fetales [^[29],^[46]]. El bloqueo de estas vías durante el embarazo plantea preocupaciones plausibles sobre la implantación, el aborto espontáneo, la disfunción placentaria, el crecimiento fetal y los efectos inmunes neonatales. La evidencia humana sigue siendo limitada y heterogénea, y los datos de farmacovigilancia no pueden proporcionar estimaciones de riesgo específicas de CRC [^[46]]. Por lo tanto, la postura clínica adecuada es conservadora: el embarazo debe evitarse durante la terapia activa con ICIs y posponerse hasta que haya transcurrido el intervalo postratamiento pertinente indicado en la etiqueta, con una reevaluación oncológica individualizada antes de que se intente la concepción [^[41],^[42],^[43],^[44]].

5. Preservación de la fertilidad y asesoramiento

La orientación sobre la preservación de la fertilidad en el CCRC debe basarse en un enfoque estructurado, y no únicamente en la información del prospecto del medicamento. El primer paso es definir la localización y el estadio del tumor, el subtipo molecular, la urgencia del tratamiento, la carga local esperada del tratamiento, la terapia sistémica planificada y los objetivos reproductivos de la paciente. Una mujer de 35 años con cáncer de colon dMMR/MSI-H localizado que está siendo considerada para inmunoterapia neoadyuvante tiene un período de orientación diferente al de una mujer con cáncer de recto dMMR/MSI-H localmente avanzado en la que se está discutiendo la preservación del órgano, y ambas difieren de una mujer con enfermedad metastásica que inicia una terapia basada en PD-1 de forma urgente. El principio común es que los objetivos reproductivos deben documentarse antes de que las decisiones sobre el tratamiento se vuelvan irreversibles. La orientación sobre la fertilidad antes del tratamiento es clínicamente relevante, incluso cuando la magnitud del riesgo reproductivo relacionado con el tratamiento es incierta, porque mejora la preparación, apoya la autonomía reproductiva y puede reducir el arrepentimiento decisional posterior [^[48],^[49]]. Las guías de ASCO, ESMO y ESHRE apoyan la orientación temprana y la derivación oportuna a especialistas en reproducción para las pacientes interesadas en la preservación de la fertilidad o que no están seguras al respecto [^[10],^[11],^[12]]. Este punto es especialmente relevante para el CCRC tratado con ICI: la paciente puede rechazar la criopreservación o la urgencia oncológica puede impedir la intervención, pero la decisión debe ser informada y documentada, en lugar de omitirse porque la inmunoterapia no es una exposición gonodotóxica clásica. La evaluación reproductiva basal debe ser explícita. Debe incluir la edad, la paridad, el deseo de un futuro embarazo, la historia menstrual, la infertilidad previa, la cirugía ovárica o pélvica previa, la endometriosis o los quistes ováricos, la anticoncepción hormonal, la quimioterapia o la radioterapia previa, el tratamiento pélvico planificado, los antecedentes familiares sugestivos de cáncer hereditario y el calendario oncológico previsto. La AMH y el recuento de folículos antrales pueden contextualizar la reserva ovárica basal y la probable respuesta a la estimulación, aunque no predicen con certeza el embarazo espontáneo y no se han validado como predictores de la lesión gonadal relacionada con la ICI [^[50],^[51],^[52]]. También se debe documentar la endometriosis y los endometriomas, ya que los quistes endometriósicos pueden reflejar una vulnerabilidad ovárica basal adicional y se han asociado con cambios apoptóticos en la corteza ovárica adyacente [^[53]]. La AMH y el recuento de folículos antrales tienen un valor pragmático porque ayudan a convertir una discusión abstracta sobre el riesgo en una estimación individualizada de la vulnerabilidad reproductiva basal y el rendimiento ovocitario esperado. La criopreservación de ovocitos maduros y la criopreservación de embriones siguen siendo las opciones de preservación de la fertilidad más establecidas para las mujeres en edad postpuberal cuando se puede realizar una estimulación ovárica controlada sin comprometer la atención oncológica [^[10],^[11],^[12],^[54],^[55]]. Los protocolos modernos de antagonistas y de inicio aleatorio permiten el inicio independientemente de la fase del ciclo y, por lo general, requieren aproximadamente de 10 a 14 días desde el inicio de la estimulación hasta la recuperación de los ovocitos [^[10],^[11],^[12]]. En las pacientes con sospecha o confirmación del síndrome de Lynch, el asesoramiento genético es un componente integral del enfoque estructurado. La identificación de un variante germinal patógeno tiene implicaciones para las pruebas en cascada, la autonomía reproductiva y las decisiones futuras sobre la formación de una familia. La criopreservación de ovocitos evita la necesidad de esperma en el momento del diagnóstico y preserva la autonomía de las mujeres sin pareja o que no desean crear embriones. La criopreservación de embriones requiere la fertilización antes de la congelación, pero puede facilitar el futuro PGT-M cuando esté disponible una vía de pruebas de variantes familiares validadas. Estas opciones deben discutirse según las preferencias de la paciente, el calendario clínico y los planes reproductivos a largo plazo [^[58]]. Los protocolos de estimulación deben minimizar el riesgo procesal sin exagerar la sensibilidad hormonal. El CCRC no se trata generalmente como una neoplasia impulsada por estrógenos, como ocurre con algunos cánceres de mama. Las principales preguntas prácticas son si un breve intervalo de estimulación es oncológicamente aceptable, si el perfil de riesgo quirúrgico o trombótico de la paciente permite la estimulación y la recuperación, y si los síntomas o la obstrucción pélvica imponen urgencia. Los protocolos de antagonistas con dosis individualizadas de gonadotropina y activación con agonista de la GnRH pueden reducir el riesgo de hiperestimulación ovárica en las pacientes con alta respuesta. La estimulación complementada con letrozol se puede considerar cuando se desea clínicamente minimizar la concentración de estradiol, pero su uso de rutina en el CCRC no está respaldado por evidencia específica del tumor [^[10],^[11],^[12]]. La orientación debe ser concreta: la estimulación requiere inyecciones, ecografía y control bioquímico, la recuperación transvaginal de ovocitos y la coordinación con la oncología para preservar la fecha de inicio del tratamiento planificado. La criopreservación de tejido ovárico es una opción complementaria cuando la estimulación es inviable, el tratamiento no se puede retrasar o la paciente desea preservar las opciones reproductivas y endocrinas futuras [^[10],^[11],^[12],^[56]]. Evita la estimulación ovárica, pero requiere la recuperación laparoscópica de la corteza ovárica y la reimplantación posterior si se va a utilizar el tejido. En el CCRC, el riesgo de contaminación ovárica no es análogo al de las neoplasias hematológicas, pero se debe considerar la afectación ovárica directa o metastásica en la enfermedad avanzada y discutirlo con la oncología antes de utilizar el tejido. La maduración in vitro puede considerarse en vías estructuradas altamente seleccionadas y con limitaciones de tiempo, incluida la maduración in vitro de ovocitos de tejido ovárico cuando se obtienen ovocitos inmaduros durante la criopreservación de tejido ovárico o la maduración in vitro de rescate después de una estimulación abreviada. Los resultados siguen siendo menos consistentes y menos ampliamente disponibles que la criopreservación convencional de ovocitos maduros o embriones, por lo que la FIV debe presentarse como una estrategia complementaria para aumentar el rendimiento, en lugar de un sustituto de las opciones establecidas [^[10],^[11],^[12]]. Para operacionalizar estas opciones, la toma de decisiones clínica debe seguir un enfoque estructurado definido por la urgencia oncológica y las terapias locales previstas. Cuando hay una ventana de estimulación de 10 a 14 días, la estimulación ovárica controlada de inicio aleatorio para la criopreservación de ovocitos o embriones sigue siendo la opción establecida [^[10],^[11],^[12]]. Cuando el tratamiento no se puede retrasar de forma segura, incluidas las pacientes seleccionadas con enfermedad metastásica que requieren una terapia sistémica inmediata, se puede considerar la criopreservación de tejido ovárico, con o sin maduración in vitro de los ovocitos inmaduros recuperados, siempre que el procedimiento quirúrgico sea factible y no retrase la atención oncológica urgente [^[10],^[11],^[12],^[56]]. Cuando se planifica la radioterapia pélvica, se debe discutir y considerar la transposición ovárica en las pacientes seleccionadas adecuadamente antes de la irradiación. Puede reducir la exposición ovárica a la radiación, pero no protege la función uterina y no sustituye a la criopreservación ni a la orientación sobre los riesgos obstétricos futuros [^[10],^[11],^[12]]. Si se planifica una cirugía rectal radical, la orientación también debe abarcar el riesgo de daño de los nervios autonómicos y la alteración de la anatomía pélvica [^[7],^[8],^[9]]. En las pacientes jóvenes con sospecha o confirmación del síndrome de Lynch, se puede discutir específicamente la criopreservación de embriones cuando se está considerando el futuro PGT-M [^[58]]. Los mecanismos de derivación automática pueden reducir la falta de orientación. La edad reproductiva, el deseo documentado de un futuro embarazo, el estado dMMR/MSI-H con inmunoterapia planificada, la radioterapia pélvica prevista, la localización del tumor rectal, la posible estrategia de preservación del órgano y un intervalo de tratamiento clínicamente aceptable deben indicar la derivación antes de que comience la terapia sistémica o pélvica. El objetivo principal no es recomendar la criopreservación de forma universal, sino garantizar que la decisión de continuar o no sea informada, documentada y se tome antes de que se cierre la ventana terapéutica pertinente. Los escenarios clínicos representativos y las prioridades de orientación relacionadas se resumen en la Tabla 2.

6. Embarazo, período de suspensión y seguimiento endocrino

La anticoncepción, el período de suspensión y la orientación sobre la lactancia deben tratarse por separado de la decisión de criopreservar. Una mujer puede rechazar la preservación de la fertilidad, pero aún así necesitar una orientación precisa sobre la evitación del embarazo; por el contrario, una mujer puede someterse a la criopreservación de ovocitos o embriones, pero aún así necesitar un plan de transferencia futuro después de la finalización del tratamiento, el período de suspensión de los fármacos y la reevaluación oncológica. Para los ICI más relevantes para el CCRC, la información del producto reglamentario respalda el uso de anticonceptivos eficaces durante la terapia y durante un intervalo definido después de la última dosis. Basándose específicamente en la información de prescripción de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), los intervalos posteriores al tratamiento son de 4 meses para el pembrolizumab, 5 meses para el nivolumab, 3 meses para el ipilimumab y 4 meses para el dostarlimab [^[41],^[42],^[43],^[44]]. Según la información del prospecto de la FDA, se desaconseja la lactancia materna durante el tratamiento y durante los mismos intervalos posteriores al tratamiento específicos de cada fármaco [^[41],^[42],^[43],^[44]]. Estos intervalos reflejan la información del producto de la FDA y no implican una aplicabilidad global universal; la información del producto actual en la jurisdicción pertinente debe verificarse antes de la orientación individual. En los regímenes combinados, generalmente se debe aplicar el intervalo más largo pertinente. Los puntos clave de la orientación sobre la seguridad reproductiva informada por la FDA se resumen en la Tabla 3.

El cáncer de colon dMMR/MSI-H localizado ofrece una oportunidad definida para una orientación anticipada porque el diagnóstico, el estado molecular, la planificación quirúrgica y las decisiones sobre el tratamiento sistémico a menudo convergen en un corto período de tiempo. Si se considera la inmunoterapia neoadyuvante, los objetivos reproductivos y la viabilidad de la preservación de la fertilidad deben evaluarse antes del inicio del tratamiento. Si se planifica una cirugía inicial, la orientación puede tener lugar después de la cirugía antes de que se finalicen las decisiones sobre el tratamiento adyuvante. Por lo tanto, el estado dMMR/MSI-H no debe utilizarse únicamente para seleccionar la terapia sistémica; en las mujeres en edad reproductiva, también debe indicar la documentación de las intenciones de fertilidad y la reserva ovárica basal cuando el embarazo futuro sea relevante.

En el cáncer de recto localmente avanzado, la orientación reproductiva debe tener en cuenta tanto las consecuencias gonadales como las no gonadales del tratamiento. El daño reproductivo tradicional no se limita a la reserva ovárica: la radioterapia pélvica puede dañar la función ovárica y uterina, la resección total del mesorrecto puede afectar a los nervios autonómicos y a la función sexual, y la formación de un estoma puede influir en la intimidad y la planificación del embarazo [^[7],^[8],^[9],^[18],^[19]]. En el cáncer de recto dMMR/MSI-H, la inmunoterapia introduce la posibilidad de preservación del órgano después de una respuesta clínica completa, pero esto no debe traducirse en una garantía general. El manejo no quirúrgico requiere una vigilancia intensiva, la respuesta incompleta sigue siendo posible y los resultados obstétricos, sexuales y del suelo pélvico a largo plazo después de la preservación del órgano basada en la inmunoterapia siguen estando incompletamente caracterizados [^[26],^[27],^[28]]. Por lo tanto, la orientación debe abordar tanto el posible beneficio de evitar la terapia que daña la pelvis como la incertidumbre que persiste después de una respuesta oncológica favorable.

En el CCRC metastásico dMMR/MSI-H, la orientación suele ser menos sobre la criopreservación inmediata para todas las pacientes y más sobre el mantenimiento de la claridad reproductiva durante un tratamiento prolongado. Algunas mujeres requieren una terapia urgente, lo que hace que la estimulación sea inapropiada. Otras pueden tener una enfermedad indolente, una excelente respuesta o un intervalo de tratamiento en el que se podría considerar la preservación de la fertilidad. En todos los casos, se debe abordar la anticoncepción antes de que comience el tratamiento. Para las pacientes con una respuesta duradera, especialmente después de un control prolongado de la enfermedad con la terapia basada en PD-1, incluido después de aproximadamente dos años en los regímenes que utilizan una inmunoterapia de duración fija, los equipos de oncología pueden considerar la interrupción del tratamiento y la vigilancia en casos seleccionados, lo que podría crear un intervalo de tratamiento libre en el que las preguntas reproductivas se vuelven más concretas [^[14],^[17],^[20]]. Las preguntas sobre el futuro embarazo aún deben revisarse solo después de la reevaluación oncológica, la confirmación de un intervalo de suspensión de fármacos adecuado, la estabilidad endocrina y la evaluación multidisciplinaria, incluido el equipo de medicina materno-fetal cuando se contempla el embarazo.

El seguimiento longitudinal debe incluir una evaluación menstrual y endocrina, en lugar de limitarse a la reserva ovárica. La amenorrea durante o después del tratamiento con inmunoterapia puede reflejar embarazo, anticoncepción hormonal, supresión hipotalámica, cambios de peso, estrés, disfunción tiroidea, hipofisitis, insuficiencia ovárica primaria o enfermedad sistémica relacionada con el tratamiento. Estos diagnósticos tienen diferentes implicaciones y no deben confundirse. Una estrategia de seguimiento pragmática debe documentar el patrón menstrual, los síntomas sugestivos de reacciones adversas inmuno-relacionadas endocrinas, la función tiroidea, la evaluación de la hipófisis cuando esté clínicamente indicado y la AMH/AFC cuando la fertilidad futura o la preservación de la fertilidad sigan siendo relevantes [^[35],^[36],^[50],^[51],^[52]]. Esto es particularmente importante en la enfermedad metastásica, donde el tratamiento puede continuar durante años, y en las supervivientes de cáncer de recto, donde la función pélvica y sexual pueden seguir siendo determinantes centrales de la calidad de vida reproductiva.

Un modelo basado en vías para el asesoramiento sobre oncofertilidad en mujeres en edad reproductiva con CRC dMMR/MSI-H se resume en la Figura 2.

7. Implementación clínica y prioridades de investigación

Se deben tener en cuenta varias precauciones interpretativas al implementar la práctica clínica. En primer lugar, la evidencia reproductiva específica para el CRC bajo inmunoterapia es casi inexistente. Actualmente, no existe ninguna cohorte prospectiva de CRC que defina cómo evolucionan la AMH, la AFC, la recuperación menstrual, la insuficiencia ovárica primaria, los resultados de la preservación de la fertilidad o el embarazo postratamiento después del bloqueo de PD-1 o CTLA-4. Por lo tanto, el asesoramiento se basa en la extrapolación de la literatura sobre melanoma, tumores mixtos tratados con inmunoterapia, datos de toxicidad endocrina, farmacovigilancia del embarazo y modelos preclínicos [^[29],^[30],^[31],^[32],^[33],^[34],^[35],^[36],^[37],^[38],^[45],^[46]]. Esta extrapolación solo es razonable si se establecen explícitamente sus límites. La evidencia actual respalda el asesoramiento, el seguimiento y la recopilación de datos prospectivos; no respalda la predicción precisa del riesgo específico para el CRC.

En segundo lugar, las implicaciones reproductivas indirectas de la inmunoterapia no deben minimizarse ni exagerarse. En el cáncer de recto dMMR/MSI-H, evitar la radioterapia pélvica o la cirugía radical puede ser muy relevante para la fertilidad, la función uterina, la anatomía pélvica, la función sexual y la calidad de vida [^[18],^[19],^[26],^[27],^[28]]. Sin embargo, la preservación de órganos después de una respuesta completa es una estrategia oncológica monitorizada, no una garantía de seguridad reproductiva. Por el contrario, cuando la radioterapia pélvica o la cirugía radical siguen siendo necesarias, el asesoramiento no debe limitarse a la criopreservación de ovocitos. También debe abordar la exposición uterina, los resultados funcionales pélvicos, la salud sexual, la viabilidad obstétrica y los efectos psicológicos de la alteración de la imagen corporal o la formación de un estoma [^[7],^[8],^[9]].

En tercer lugar, los equipos de oncología y medicina reproductiva necesitan un lenguaje operativo compartido. Para los oncólogos, la preservación de la fertilidad debe describirse en términos concretos: quién necesita una derivación, cuánto suele durar la estimulación, qué procedimientos están involucrados y cuándo no se debe retrasar el tratamiento. Para los especialistas en reproducción, el CRC debe describirse por vía de tratamiento en lugar de solo por el tipo de tumor: colon frente a recto, enfermedad localizada frente a metastásica, biología dMMR/MSI-H frente a pMMR/MSS, radioterapia esperada, plan quirúrgico, régimen sistémico y duración del tratamiento. La falta de comunicación en esta interfaz puede producir dos errores opuestos: las inmunoterapias pueden ignorarse porque no se consideran gonadotóxicas, mientras que la preservación orgánica basada en el sistema inmunitario puede interpretarse erróneamente como una protección reproductiva completa. Ambas formas de clasificación errónea pueden comprometer un asesoramiento equilibrado.

La experiencia de los modelos de oncofertilidad con inmunoterapia específicos para tumores también indica que el acceso, el reembolso, la capacidad de los servicios locales y la ausencia de desencadenantes de derivación estandarizados pueden determinar si el asesoramiento se produce a tiempo, incluso cuando se reconoce la justificación clínica [^[31],^[32]].

Las cohortes prospectivas de inmunoterapia para el CRC deben priorizar, en primer lugar, la caracterización longitudinal de la función ovárica y menstrual junto con las reacciones adversas inmuno-relacionadas endocrinas; en segundo lugar, la viabilidad y los resultados de la preservación de la fertilidad, incluida la derivación, la aceptación, el rendimiento de ovocitos y el retraso del tratamiento; y en tercer lugar, el embarazo postratamiento, los resultados uterinos, pélvicos, sexuales y psicosociales. Los conjuntos de datos mínimos deben incluir la edad, la paridad, las intenciones de fertilidad, el historial menstrual, la anticoncepción hormonal, la AMH, la AFC, la FSH/LH/estradiol cuando corresponda, la función tiroidea, la toxicidad hipofisaria, el reemplazo hormonal, la derivación para la preservación de la fertilidad, la aceptación de la criopreservación, el rendimiento de ovocitos, el retraso del tratamiento, los intentos de embarazo, el aborto espontáneo, el nacimiento de un hijo vivo y los resultados obstétricos. Estas variables deben recopilarse al inicio, durante el tratamiento, después del tratamiento y en intervalos de seguimiento definidos. Los puntos finales reproductivos también deben incluirse en las plataformas de cáncer de colon y recto dMMR/MSI-H neoadyuvantes, donde ya existen la selección molecular, el seguimiento prospectivo y la planificación multidisciplinaria [^[23],^[24],^[25],^[26],^[27],^[28]].

Los estudios futuros deben distinguir los puntos finales ováricos, endocrinos, uterinos, pélvicos, sexuales y psicosociales en lugar de tratar la fertilidad como un único resultado. Las revisiones sistemáticas de los CRC tratados con inmunoterapia se centran adecuadamente en la respuesta, la supervivencia y la toxicidad, pero los puntos finales reproductivos siguen estando en gran medida ausentes [^[59],^[60],^[61],^[62],^[63],^[64]]. También se deben ampliar los análisis específicos por sexo, ya que la respuesta inmunitaria, la toxicidad, la biología del CRC y las preocupaciones sobre la supervivencia pueden diferir entre mujeres y hombres [^[65],^[66],^[67],^[68]]. Los recientes llamamientos para incluir los resultados de la salud reproductiva en la evaluación estándar de la toxicidad y los ensayos de oncología respaldan esta prioridad, y los datos hormonales de tumores mixtos, los análisis de farmacovigilancia y las revisiones más amplias de la inmunoterapia y la terapia de moléculas pequeñas enfatizan aún más la necesidad de un seguimiento reproductivo prospectivo y específico del tratamiento [^[39],^[47],^[69],^[70],^[71]]. En las mujeres en edad reproductiva, la pregunta relevante no es solo si la AMH disminuye después de la exposición a la inmunoterapia. Es si las vías que contienen inmunoterapia preservan, perjudican o reconfiguran las condiciones bajo las cuales el embarazo y la autonomía reproductiva siguen siendo posibles después del tratamiento del CRC.

8. Conclusiones

En el CRC, la inmunoterapia remodela principalmente el asesoramiento reproductivo al cambiar la exposición al tratamiento prevista; su perfil de seguridad reproductiva a largo plazo sigue estando incompletamente caracterizado. En el CRC metastásico dMMR/MSI-H, la terapia basada en PD-1 puede prolongar la supervivencia y hacer que la planificación reproductiva sea relevante para los respondedores a largo plazo seleccionados. En el cáncer de colon localizado, la inmunoterapia neoadyuvante o perioperatoria puede alterar la secuencia del tratamiento sistémico en vías especializadas. En el cáncer de recto dMMR/MSI-H localmente avanzado, el bloqueo de PD-1 puede reducir la exposición a la radioterapia pélvica o la cirugía radical en los respondedores completos seleccionados, con implicaciones potencialmente importantes para la fertilidad, la función pélvica, la salud sexual y el embarazo futuro.

Al mismo tiempo, los efectos reproductivos directos de las inmunoterapias sobre la reserva ovárica, la función menstrual, la salud endocrina, el momento del embarazo y los resultados reproductivos a largo plazo siguen estando insuficientemente definidos. Por lo tanto, el asesoramiento sobre la preservación de la fertilidad no debe limitarse a las terapias que ya se clasifican como altamente gonadotóxicas. El enfoque adecuado es un asesoramiento multidisciplinario y basado en vías, temprano e individualizado, que distinga las recomendaciones basadas en la evidencia de la incertidumbre extrapolativa. Hasta que se disponga de datos reproductivos específicos para el CRC, la inmunoterapia puede reducir la exposición a los daños reproductivos establecidos en vías de tratamiento seleccionadas, pero no debe presentarse como neutra en términos reproductivos ni como preservadora de la fertilidad. Una atención de alta calidad depende de la derivación oportuna, la evaluación reproductiva inicial, la discusión realista de las opciones y los plazos de preservación de la fertilidad, la anticoncepción específica para cada agente y la planificación del período de espera, el seguimiento endocrino y la investigación prospectiva integrada en las vías de inmunoterapia para el CRC.