Las firmas mutacionales tumorales registran las huellas genómicas de los procesos mutagénicos endógenos y exógenos y pueden mejorar el diagnóstico y el tratamiento del cáncer.
Sin embargo, su aplicación clínica ha sido limitada porque la mayoría de los catálogos de referencia y los algoritmos de ajuste están calibrados para la secuenciación del exoma completo o del genoma completo, mientras que los diagnósticos de rutina a menudo utilizan paneles de secuenciación dirigida que muestrean regiones genómicas desiguales. Aquí presentamos SATS, un marco computacional diseñado para el análisis de firmas mutacionales en datos de secuenciación dirigida. Al aplicar SATS a 111.711 tumores del Proyecto GENIE de la AACR, generamos un catálogo de firmas mutacionales para secuenciación dirigida, calibrado para paneles y basado en datos del mundo real, y evaluamos la reproducibilidad de las firmas de pulmón, mama y colon en 22.388 tumores adicionales de una versión posterior de GENIE y tres cohortes externas. Dado que estos tumores se analizaron en la atención clínica de rutina y se vincularon a los registros clínicos, el catálogo resultante se basa en un entorno de oncología del mundo real en lugar de en una cohorte de secuenciación de investigación.
El catálogo abarca un amplio espectro de tipos y subtipos de cáncer, lo que revela una heterogeneidad generalizada en la prevalencia de las firmas. Al integrar este catálogo con los registros clínicos correspondientes, identificamos firmas enriquecidas en el cáncer colorrectal hipermutado de inicio temprano y firmas asociadas con el pronóstico del cáncer y la respuesta a la inmunoterapia. En conjunto, SATS y este catálogo proporcionan un recurso de firmas mutacionales para estudiar la etiología del cáncer, el pronóstico y la respuesta al tratamiento a partir de la secuenciación dirigida clínica.
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