La terapia de bloqueo de puntos de control inmunitarios (ICB) ha revolucionado el tratamiento del cáncer, aunque sigue siendo eficaz solo en aproximadamente el 20-40% de los pacientes. Para aumentar la eficacia de la terapia ICB, se han estudiado en modelos animales preclínicos y en ensayos clínicos combinaciones de anticuerpos ICB, como los anti-PD1 y los anticoagulantes (por ejemplo, los inhibidores de la trombina). Desarrollamos un análisis de tipo Bliss para cuantificar la sinergia entre el anti-PD1 y el dabigatrán etexilato utilizando datos publicados sobre el crecimiento tumoral de un modelo animal. A continuación, desarrollamos un modelo computacional mecanicista mínimo para estudiar cuantitativamente la sinergia entre el anti-PD1 y el inhibidor de la trombina dabigatrán etexilato en un estudio publicado (Metelli et al.) de un modelo animal preclínico de cáncer de colon.
Nuestro modelo incluyó células tumorales, células T CD8+ y la citocina pleiotrópica TGF{beta}, cuya producción en las plaquetas está influenciada por la trombina, y describió un posible mecanismo de interacción entre estos componentes en el microambiente tumoral. Realizamos un modelado no lineal de efectos mixtos para capturar la variación entre los animales en el crecimiento tumoral bajo diferentes condiciones de tratamiento. Los valores de los parámetros estimados señalaron varios mecanismos subyacentes de sinergia, incluido el aumento de la expansión de las células T CD8+ en el microambiente tumoral en presencia de anti-PD1 y dabigatrán etexilato. Estas predicciones pueden validarse aún más en futuros experimentos.
Por lo tanto, la combinación de datos longitudinales sobre el crecimiento tumoral, el modelado mecanicista de la dinámica poblacional y el modelado no lineal de efectos mixtos puede utilizarse para estudiar la sinergia entre ICB y otros fármacos en el control del crecimiento tumoral.
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