Aspirina para la prevención del cáncer en individuos con síndrome de Lynch: primeros resultados del ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de no inferioridad CaPP3.

En CAPP2, 600 mg de aspirina diarios redujeron significativamente la incidencia de cáncer colorrectal y la incidencia de todos los cánceres asociados al síndrome de Lynch entre los participantes con síndrome de Lynch. CaPP3 tuvo como objetivo evaluar la eficacia de dos dosis más bajas de aspirina. CaPP3 fue un ensayo multicéntrico, de grupos paralelos, aleatorizado, doble ciego y de no inferioridad de dosis que comparó 100 mg o 300 mg de aspirina diarios con 600 mg de aspirina diarios en portadores del síndrome de Lynch mayores de 18 años; los pacientes fueron reclutados de centros de genética clínica del Reino Unido, Australia, Finlandia, Israel y España. El ensayo fue doble ciego durante 2 años y abierto para la misma dosis durante tres años posteriores, con consentimiento para el seguimiento del cáncer (excepto en el Reino Unido, donde 75 mg de aspirina reemplazaron la dosis de 100 mg en la fase abierta).

Los participantes de los cinco países fueron asignados aleatoriamente por la Unidad de Ensayos Clínicos de Newcastle en una proporción de 3:3:4 para recibir dosis diarias de 100 mg, 300 mg y 600 mg. Los participantes recibieron dosis de aspirina enmascaradas, empaquetadas de forma idéntica para no indicar la dosis, cada 6 meses. Se recopiló información sobre el cumplimiento de forma autoinformada. La dosis se reveló a los 2 años del reclutamiento; posteriormente, la aspirina se obtuvo mediante prescripciones hospitalarias durante esta fase abierta.

El resultado primario fue el número de nuevos cánceres primarios con deficiencia en la reparación del desajuste (denominados cánceres del síndrome de Lynch) que se desarrollaron en los participantes y que fueron diagnosticados en el período desde el inicio de la intervención para cada participante. El resultado de seguridad fue el número de eventos adversos de interés en los primeros 2 años de tratamiento enmascarado. Los eventos adversos específicos de la aspirina se registraron en entrevistas periódicas con los participantes como medida de daño durante la fase enmascarada. Se eligió un margen de no inferioridad de 1,5 para cada dosis más baja en comparación con 600 mg diarios para el punto final primario.

Los efectos de las dos dosis más bajas (en comparación con 600 mg diarios) se examinaron con modelos de riesgos proporcionales de Cox, analizando el tiempo hasta el primer cáncer del síndrome de Lynch, y el efecto se evaluó mediante razones de riesgos (RR), mientras que la regresión binomial negativa examinó la carga tumoral relativa evaluada mediante razones de tasas de incidencia (RTI). Se propuso la no inferioridad con cualquiera de las dosis más bajas si el límite superior del intervalo de confianza del 95% tanto de la RR como de la RTI en comparación con 600 mg era inferior al límite de no inferioridad de 1,5. Se consideró que los participantes cumplían el protocolo si se habían adherido al protocolo y continuaron tomando aspirina en la fase no enmascarada (es decir, si aceptaron permanecer en el estudio en la revisión de los 2 años); la no inferioridad requirió la consistencia de los efectos tanto en las poblaciones de intención de tratar como en las de cumplimiento del protocolo, y para los análisis tanto de la RR como de la RTI. CaPP3 está registrado en el registro ISRCTN (ISRCTN16261285) y ClinicalTrials.gov (NCT02497820), y se cerró el reclutamiento en marzo de 2019; este análisis se realizó cuando todos los participantes cumplieron los 5 años desde el reclutamiento.

Se ha planificado un seguimiento adicional hasta que todos los participantes cumplan los 10 años desde el reclutamiento. Entre octubre de 2014 y marzo de 2019, se reclutaron y asignaron aleatoriamente 1879 pacientes con síndrome de Lynch: 564 (30,0%) a 100 mg de aspirina diarios, 565 (30,1%) a 300 mg diarios y 750 (39,9%) a 600 mg diarios. Tras la exclusión de 13 participantes, la población de intención de tratar consistió en 1866 participantes; 559 (30,0%) recibieron 100 mg, 562 (30,1%) recibieron 300 mg y 745 (39,9%) recibieron 600 mg. 730 (39,1%) de los 1866 participantes dejaron de tomar aspirina dentro de la fase enmascarada de 2 años, mientras que 937 (50,2%) completaron 5 años de aspirina, tomando aspirina durante la fase abierta no enmascarada de 3 años posteriores. La población de cumplimiento del protocolo consistió en 1136 participantes: 336 (29,6%) con 100 mg, 357 (31,4%) con 300 mg y 443 (39,0%) con 600 mg.

Hasta una mediana de 66,4 meses (RIC 32,1-84,0) de seguimiento, se diagnosticaron 216 cánceres del síndrome de Lynch en 176 participantes (57 cánceres en pacientes que tomaban 100 mg, 75 en los que tomaban 300 mg y 84 en los que tomaban 600 mg), incluidos 83 de 1846 participantes con cáncer colorrectal (21 participantes que tomaban 100 mg, 30 que tomaban 300 mg y 32 que tomaban 600 mg). Para los cánceres del síndrome de Lynch, la dosis de 100 mg no fue inferior a 600 mg en el análisis de intención de tratar (RR para el tiempo hasta el primer cáncer del síndrome de Lynch 0,97 [IC del 95% 0,67-1,42], RTI para la carga tumoral 0,94 [IC del 95% 0,65-1,38]). Para el análisis de cumplimiento del protocolo, la carga tumoral no fue inferior con la dosis de 100 mg (RTI 0,90 [IC del 95% 0,55-1,46]), pero el tiempo hasta el primer cáncer del síndrome de Lynch sí lo fue (RR 1,00 [IC del 95% 0,61-1,63]). No se estableció la no inferioridad para la dosis de 300 mg ni para el tiempo hasta el primer cáncer del síndrome de Lynch ni para la carga tumoral, en los análisis tanto de intención de tratar como de cumplimiento del protocolo (población de intención de tratar: RR 1,28 [IC del 95% 0,91-1,80], RTI 1,12 [IC del 95% 0,79-1,61]; población de cumplimiento del protocolo: RR 1,42 [0,91-2,19], RTI 1,28 [0,82-1,98]).

La proporción de participantes con cualquier evento adverso de interés informado aumentó modestamente pero significativamente con la dosis: 140 (25,0%) de los 561 participantes que tomaban 100 mg, 151 (26,8%) de los 564 que tomaban 300 mg y 234 (31,2%) de los 750 que tomaban 600 mg (p=0,03 para la heterogeneidad). Durante los 5 años, se produjeron eventos adversos graves debido a hemorragias en ningún paciente que tomaba 100 mg, en tres (0,5%) que tomaban 300 mg y en 11 (1,5%) participantes que tomaban 600 mg (p=0,004 para la heterogeneidad). Aunque no se pudo concluir formalmente la no inferioridad para ninguna de las dosis de 100 mg o 300 mg de aspirina diarios en comparación con 600 mg de aspirina diarios, hubo evidencia de que la dosis de 100 mg tenía características similares a las de 600 mg en términos de riesgo de cáncer, pero con menos efectos secundarios y menos riesgo de hemorragia. Cancer Research UK; Bayer Pharma; Newcastle Hospitals NHS Foundation Trust.