El lncRNA MIAT modificado con m(6)A promueve la resistencia a la anoikis y la metástasis peritoneal del cáncer colorrectal a través del eje de señalización miR-181a-5p/MCL1.

La metástasis peritoneal del cáncer colorrectal (CRCPM) representa una condición clínica altamente agresiva asociada con opciones terapéuticas limitadas y un mal pronóstico. La resistencia a la anoikis, una forma especializada de apoptosis inducida por la pérdida de las interacciones célula-matriz, es esencial para la supervivencia de las células tumorales durante la diseminación peritoneal.

Sin embargo, los mecanismos moleculares que subyacen a la resistencia a la anoikis en CRCPM aún no se comprenden bien. Se identificaron los lncRNAs expresados de forma diferencial asociados con CRCPM mediante análisis de microarrays y se validaron en muestras clínicas. Se realizaron ensayos de ganancia y pérdida de función para evaluar el papel biológico de MIAT en células de cáncer colorrectal (CRC), organoides derivados de pacientes y modelos in vivo. Se llevaron a cabo ensayos de extracción de ARN, ensayo de reportero de luciferasa y ensayo de inmunoprecipitación de ARN (RIP) para investigar el mecanismo ceRNA.

Se utilizaron inmunoprecipitación de ARN metilado (MeRIP) y ensayos de estabilidad del ARN para evaluar la modificación m6A y sus efectos reguladores sobre MIAT. Se encontró que MIAT estaba significativamente sobreexpresado en los tejidos de CRCPM y en las células de CRC resistentes a la anoikis, y se asoció con un mal pronóstico. Los ensayos funcionales demostraron que el silenciamiento de MIAT suprimió la proliferación, la migración, la invasión y la resistencia a la anoikis de las células de CRC in vitro e inhibió el crecimiento tumoral y la metástasis peritoneal in vivo. Mecánicamente, MIAT actuó como un ARN endógeno competitivo al actuar como una esponja para miR-181a-5p, aumentando así la expresión de la proteína antiapoptótica MCL1.

Además, la estabilidad de MIAT se mejoró mediante la modificación m6A mediada por METTL3 de forma dependiente de IGF2BP2.

Estos hallazgos identifican un nuevo eje de señalización m6A-MIAT/miR-181a-5p/MCL1 que promueve la resistencia a la anoikis y la metástasis peritoneal en CRC.

Este estudio proporciona información mecanicista sobre la progresión de CRCPM y destaca a MIAT como un posible biomarcador pronóstico y objetivo terapéutico.