El COVID persistente (CP) —una afección crónica caracterizada por síntomas persistentes y debilitantes tras la infección por SARS-CoV-2— ha surgido como un importante desafío para la salud pública. Aunque se han propuesto muchos mecanismos interrelacionados como factores causantes del CP, aún no se han identificado las causas fundamentales, lo que plantea importantes desafíos para el desarrollo terapéutico. Si bien se han realizado muchos estudios basados en análisis de sangre, estos no han proporcionado información concluyente sobre los mecanismos de la patogénesis del CP.
Por lo tanto, la atención se ha centrado en la investigación directa de tejidos, y el tracto gastrointestinal (GI) se ha convertido en un foco importante debido a la evidencia de que el virus o los componentes virales pueden persistir en este sitio durante meses o años después de un episodio de COVID-19. Aquí, realizamos una caracterización multidimensional del tejido colorrectal y la sangre periférica en una cohorte muy bien caracterizada de 44 personas con CP y 13 controles recuperados. Analizamos la persistencia de SARS-CoV-2, las respuestas inmunitarias del huésped y la inflamación de los tejidos mediante secuenciación de ARN a granel y de células individuales, hibridación con sondas de ARN nCounter, PCR cuantitativa, secuenciación metagenómica de última generación, proteómica plasmática, citometría de flujo espectral multidimensional, hibridación in situ/inmunohistoquímica y omica espacial digital de células individuales.
Nuestros resultados respaldan un modelo en el que el CP está impulsado por una desregulación inmunitaria a largo plazo y alteraciones del entorno inmunitario regulador del intestino, lo que implica una persistencia viral continua, aunque la detección viral directa solo se observó en un subconjunto de participantes. Específicamente, identificamos un entorno transcripcional basado en tejidos en el que el SARS-CoV-2 activa la señalización inmunitaria mieloide innata, lo que provoca una inflamación crónica al tiempo que reduce la expresión de las vías responsables de la eliminación mediada por el sistema inmunitario de las células infectadas, incluida la presentación de antígenos, la fagocitosis, el tráfico de células inmunitarias citotóxicas y la producción de granzimas. Es importante destacar que las firmas en la sangre periférica son considerablemente más débiles que las observadas en los tejidos. En conjunto, estos hallazgos proporcionan una base biológica directa para las estrategias terapéuticas en el CP, que tienen como objetivo mejorar o redirigir la función inmunitaria citotóxica para superar la desregulación inmunitaria y eliminar los reservorios virales persistentes.
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