Los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) han transformado el tratamiento del cáncer colorrectal (CRC) con deficiencia en la reparación del desajuste de bases (dMMR) y alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H), pero los beneficios duraderos siguen siendo poco frecuentes en la enfermedad con microsatélites estables y reparación del desajuste de bases competente (MSS/pMMR).
Los resultados negativos de los ensayos de combinación pueden reflejar programas de resistencia heterogéneos que se evalúan sin una estratificación biológica adecuada o una verificación farmacodinámica prospectiva. Esta revisión narrativa y crítica examina el CRC MSS/pMMR a través de los contextos de "desierto inmunitario", "exclusión inmunitaria" y "supresión inmunitaria" a nivel tisular, y considera las metástasis hepáticas activas como un posible modificador del contexto orgánico en lugar de un fenotipo predictivo validado. Desarrollamos un enfoque que genera hipótesis, con barreras bien definidas y con control farmacodinámico (PD) para futuros ensayos, y que no forma parte de la práctica clínica habitual. El flujo de trabajo separa la estratificación central de la capa 1 (estado de metástasis hepática, carga tumoral, genómica central y ADN tumoral circulante en plasma [ctDNA] basal) de la evaluación inmuno-espacial basada en tejidos de la capa 2, que se requiere para la asignación basada en mecanismos a las barreras no hepáticas.
Los módulos terapéuticos se alinean con el contexto de resistencia dominante y se reevalúan después de una inducción corta utilizando reglas preespecificadas de GO/ADAPT/STOP. Para los mecanismos espaciales o basados en tejidos, GO requiere una lectura específica de la barrera cuando la evaluación tisular es factible; el ctDNA es una señal complementaria de respuesta sistémica y, por sí solo, no puede establecer la participación de la barrera. Los fenotipos mixtos o discordantes entre las lesiones y los tejidos inadecuados siguen siendo exploratorios a menos que se cumpla una regla de dominancia preespecificada. Un protocolo maestro prototipo combinaría cohortes definidas por mecanismos, controles contemporáneos cuando sea factible, una conversión temprana de la respuesta farmacodinámica específica de la barrera como el principal punto final biológico, una supervivencia libre de progresión a los 6 meses como el principal punto final clínico y reglas preespecificadas de expansión, futilidad, seguridad y adaptación.
Se necesita una validación prospectiva antes de que este enfoque pueda utilizarse en la práctica clínica.
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