El metabolismo mitocondrial y las firmas génicas relacionadas con la succinilación como predictores del pronóstico y la resistencia a los fármacos en el adenocarcinoma de colon.

El adenocarcinoma de colon (COAD) presenta una alta incidencia y mortalidad, pero carece de biomarcadores moleculares fiables para el pronóstico y la terapia individualizada. La reprogramación metabólica mitocondrial y la succinilación están estrechamente implicadas en la progresión del COAD, pero su mecanismo sinérgico aún no está claro. El objetivo de este estudio fue analizar las firmas de metabolismo mitocondrial y genes relacionados con la succinilación (MMSRG), identificar biomarcadores clave para el pronóstico y la resistencia a los fármacos del COAD, y establecer un modelo de pronóstico robusto. Se recuperaron 615 genes relacionados con la succinilación y 14.207 genes relacionados con el metabolismo mitocondrial de GeneCards.

Se identificaron los MMSRG expresados diferencialmente en el conjunto de datos TCGA-COAD (524 muestras). Se construyó un modelo de pronóstico utilizando la regresión de Cox univariante/multivariante y la regresión LASSO, y se validó externamente en GEO GSE38832. Se realizaron análisis de enriquecimiento funcional, infiltración inmune, sensibilidad a los fármacos, secuenciación unicelular (GSE231559) y qRT-PCR para explorar las funciones de los genes centrales y su valor clínico. Se identificaron un total de 144 MMSRG expresados diferencialmente, y se estableció un índice de pronóstico óptimo para el modelo de variables relacionadas con la supervivencia (OPISV) con dos genes centrales (MC1R, H2AC6).

Ambos genes fueron factores pronósticos independientes para el COAD. El modelo alcanzó un AUC de la curva ROC dependiente del tiempo de 3 años de 0,665, con buena robustez en la validación interna y externa. Los MMSRG se enriquecieron principalmente en la heterodimerización de proteínas y la formación de trampas extracelulares de neutrófilos. El grupo de bajo riesgo mostró un aumento de la infiltración de células T CD4 de memoria activadas y una mayor sensibilidad a la quimioterapia y a los fármacos dirigidos.

Los patrones de expresión de los genes centrales fueron consistentes en la secuenciación unicelular y el qRT-PCR. Las firmas de MMSRG están estrechamente asociadas con el pronóstico del COAD, la infiltración inmune y la resistencia a los fármacos. El modelo OPISV representa un nuevo biomarcador para el pronóstico del COAD y el tratamiento individualizado, proporcionando apoyo teórico y experimental para la medicina de precisión del COAD.