La trombocitopenia es una toxicidad común de la quimioterapia basada en oxaliplatino y puede estar relacionada con la obstrucción sinusoidal hepática y la esplenomegalia. En el ensayo TORCH, la adición de un bloqueo de PD-1 a un régimen de terapia neoadyuvante total (TNT) que contenía oxaliplatino mejoró la respuesta tumoral en pacientes con cáncer colorrectal localmente avanzado (LARC), pero la trombocitopenia pareció ser más frecuente y más grave. Aquí, evaluamos si la adición de un bloqueo de PD-1 a la TNT aumentaba el riesgo de trombocitopenia y exploramos su asociación con el daño hepático y la esplenomegalia. Revisamos retrospectivamente los datos de 181 pacientes con LARC tratados en el Centro Oncológico de la Universidad de Fudan en Shanghái.
La cohorte incluyó a 44 pacientes que recibieron quimiorradioterapia de curso prolongado (LCRT) seguida de quimioterapia con oxaliplatino (Ox-TNT), 41 que recibieron LCRT seguida de quimioterapia basada en irinotecán (Iri-TNT) y 96 que recibieron radioterapia de curso corto más seis ciclos de CAPOX y toripalimab (iTNT). Recopilamos los resultados de los análisis de sangre seriados y medimos los volúmenes del hígado y el bazo antes y después del tratamiento. La trombocitopenia se clasificó según CTCAE v5.0. De los 181 pacientes, la trombocitopenia se produjo en 118 (65,2%) y la esplenomegalia en 69 (38,1%).
Ambos eventos fueron más frecuentes en el grupo iTNT, con incidencias del 83,3% y el 61,5%, respectivamente. Las tasas fueron más bajas en el grupo TNT basado en oxaliplatino (50,0% y 13,6%) y en el grupo TNT basado en irinotecán (39,0% y 9,8%), respectivamente. El recuento de plaquetas mostró una correlación inversa tanto con el aumento del nivel de AST (p < 0,001) como con el volumen esplénico (p < 0,001). En el análisis multivariante, iTNT (p = 0,002), esplenomegalia (p = 0,003) y mayor edad (p = 0,004) se asociaron de forma independiente con trombocitopenia de grado 2 a 4.
Los factores que predijeron de forma independiente la esplenomegalia incluyeron iTNT (p < 0,001), bilirrubina directa (p = 0,031), hepatomegalia (p = 0,032) y AST (p = 0,032). En el grupo iTNT, la esplenomegalia (p = 0,009) y la mayor edad (p = 0,033) siguieron asociadas con trombocitopenia de grado 2 a 4. Un menor número de células T CD8+CD28+ y un mayor número de células NK se asociaron con trombocitopenia. La adición de un bloqueo de PD-1 a la TNT se asoció con una trombocitopenia más grave que la TNT convencional en pacientes con LARC, posiblemente a través de un mayor daño hepático y esplenomegalia.
Para el cáncer colorrectal localmente avanzado (LARC), el tratamiento estándar era la quimiorradioterapia neoadyuvante (nCRT) combinada con la resección total del mesorrecto (TME) y la quimioterapia adyuvante postoperatoria [[1]]. La terapia neoadyuvante total (TNT), que administra todos los ciclos de quimioterapia antes de la cirugía, ha demostrado aumentar la respuesta tumoral, mejorar los resultados de preservación de órganos y disminuir la recurrencia metastásica a distancia [[2], [3]]. El oxaliplatino es uno de los fármacos más utilizados durante la TNT, lo que a menudo conduce a trombocitopenia, probablemente debido al síndrome de obstrucción sinusoidal hepática (HSOS) y la consiguiente esplenomegalia [[4], [5]].
En la era de la inmunoterapia, los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) se han añadido a la nCRT y se ha demostrado que mejoran aún más la respuesta tumoral, incluso en pacientes con reparación del desajuste competente (pMMR) o LARC con microsatélites estables (MSS) [[6]]. Nuestro ensayo TORCH, previamente publicado (NCT04518280), que combinó la inmunoterapia con la TNT (iTNT, radioterapia de curso corto [SCRT] más seis ciclos de CAPOX y bloqueo de PD-1), ha demostrado una mejora significativa en la tasa de respuesta completa (CR) (55,4%) en LARC pMMR/MSS [[7]]. No obstante, se informó de trombocitopenia con mayor frecuencia y en grados más altos en el ensayo TORCH que en cohortes previas de TNT basadas en oxaliplatino. Y este fenómeno también se observó en muchos ensayos clínicos en los que se combinaron fármacos a base de platino con inhibidores de PD-1 [[8], [9], [10]].
El mecanismo subyacente del aumento de las tasas de trombocitopenia grave en pacientes con LARC que reciben iTNT aún no está claro. Se sabe que la incidencia de trombocitopenia con la monoterapia con ICIs es muy baja [[11]]. Observamos que muchos pacientes con trombocitopenia de grado 3-4 también presentaban lesión hepática y esplenomegalia más grave, lo que puede indicar que la combinación del bloqueo de PD-1 con la TNT podría exacerbar la trombocitopenia inducida por oxaliplatino. Por lo tanto, en este estudio, nuestro objetivo fue comparar la trombocitopenia y la esplenomegalia entre los pacientes tratados con TNT sola y aquellos que recibieron TNT más inmunoterapia. Investigamos además las asociaciones entre la lesión hepática, la esplenomegalia y la trombocitopenia, y exploramos los posibles mecanismos de la trombocitopenia relacionada con la iTNT.
Materiales y Métodos
Población de estudio
Entre agosto de 2016 y diciembre de 2023, se incluyeron en este estudio retrospectivo 181 pacientes con LARC (T3/4N+M0) que recibieron TNT o iTNT en el Centro Oncológico de la Universidad de Fudan en Shanghái. Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Centro Oncológico de la Universidad de Fudan en Shanghái (n.º S2025-0043). Los regímenes de TNT incluyeron: (a) TNT basada en oxaliplatino, quimiorradioterapia de curso largo (LCRT) concomitante con capecitabina o CAPOX, seguida de quimioterapia con oxaliplatino (CAPOX, FOLFOX, FOLFIRINOX); (b) TNT basada en irinotecano, LCRT (concomitante con capecitabina o CAPIRI), seguida de quimioterapia con irinotecano (CAPIRI, FOLFIRI). El régimen de iTNT se basó en el ensayo TORCH (NCT04518280), que incluyó SCRT combinada con 4-6 ciclos de CAPOX más un inhibidor de PD-1 (toripalimab). La LCRT y la SCRT se administraron a 50 Gy en 25 fracciones y 25 Gy en 5 fracciones, respectivamente. Ambos regímenes de radioterapia utilizaron radioterapia de intensidad modulada (IMRT) para el tumor primario y los ganglios linfáticos pélvicos regionales, según se detalla en el Texto S1. Se requirió que los pacientes recibieran más de 4 ciclos de quimioterapia para los regímenes de 3 semanas y más de 6 ciclos para los regímenes de 2 semanas después de la radioterapia. Todos los pacientes proporcionaron formularios de consentimiento informado por escrito. No se documentó ninguna medicación concomitante de rutina con hepatotoxicidad conocida o efectos claros sobre el recuento de plaquetas antes del tratamiento neoadyuvante. Durante el tratamiento, se prescribieron agentes hepatoprotectores o de soporte plaquetario cuando estaba clínicamente indicado después de la elevación de la ALT/AST o la aparición de trombocitopenia.
Recopilación de datos
Se registraron retrospectivamente las características basales, el proceso terapéutico y la eficacia general de todos los pacientes, incluidos el sexo, la edad, la distancia al ano, el estadio T, el estadio N, el estado de invasión vascular extramural (EMVI) y la fascia mesorrectal (MRF), los regímenes de TNT/iTNT, la duración de la TNT/iTNT y la eficacia final (CR o no CR). Se recopilaron datos de laboratorio hematológicos antes, durante y después del tratamiento. Los valores de plaquetas se obtuvieron de los análisis de sangre de rutina y los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), bilirrubina total (TB), bilirrubina directa (DB) y bilirrubina indirecta (IB) se extrajeron de las pruebas bioquímicas de la función hepática. La trombocitopenia y la lesión hepática se clasificaron utilizando los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos (CTCAE) versión 5.0 [[12]].
Medición de los volúmenes esplénico y hepático
Los volúmenes del bazo y el hígado se midieron en las imágenes de TC utilizando la herramienta de segmentación automatizada basada en inteligencia artificial en el uAI Research Portal (United Imaging Intelligence, Shanghái, China), que emplea algoritmos de aprendizaje profundo para la segmentación de órganos y el cálculo volumétrico y tiene un rendimiento de segmentación favorable con coeficientes de similitud de Dice que generalmente superan el 90% [[13]]. La relación de aumento del volumen del bazo se determinó dividiendo el volumen máximo del bazo por el volumen basal. Se analizó sistemáticamente la precisión diagnóstica de las diferentes relaciones de aumento del volumen del bazo en la predicción de la trombocitopenia. Entre todos los umbrales evaluados, una relación de aumento de 1,3 exhibió un rendimiento diagnóstico óptimo. En consecuencia, se definió la esplenomegalia como una relación de aumento del volumen del bazo superior a 1,3 (Figura S1), lo que es consistente con un estudio previo [[14]].
Recolección de subconjuntos de linfocitos y citocinas en sangre periférica
Se recolectaron muestras de sangre anticoagulada periférica al inicio, durante el tratamiento y después de la finalización del tratamiento. Luego, diluimos la sangre y el PBS en una relación de 1:1, lo agregamos lentamente a la parte superior de la solución de separación de Ficoll (relación de volumen de 3:2) y centrifugamos a 400 × g durante 30 minutos. Se aspiró la capa de monocitos en forma de nube, se lavó tres veces con PBS (300 × g/10 min) y, finalmente, se resuspendió con medio y se utilizó para analizar los niveles de 13 subconjuntos de linfocitos (Tabla S1) mediante citometría de flujo. Se extrajo el plasma para examinar los niveles de 12 linfocinas (Tabla S2) utilizando ELISA.
Análisis estadísticos
Las variables continuas se compararon mediante la prueba de Kruskal-Wallis. Las variables categóricas se compararon utilizando la prueba de Chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según corresponda. Los análisis de correlación de variables continuas, multiclasificadas ordinales y binarias se realizaron con el análisis del coeficiente de correlación de Pearson, el análisis del coeficiente de correlación de Spearman y la prueba de Chi cuadrado, respectivamente. Solo las variables que se consideraron significativas (valor de p < 0,05) en el análisis univariado se incluyeron en el análisis multivariado. Se consideró que un valor de p < 0,05 es estadísticamente significativo.
Población de estudio
Entre agosto de 2016 y diciembre de 2023, se incluyeron en este estudio retrospectivo 181 pacientes con LARC (T3/4N+M0) que recibieron TNT o iTNT en el Centro Oncológico de la Universidad de Fudan en Shanghái. Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Centro Oncológico de la Universidad de Fudan en Shanghái (n.º S2025-0043). Los regímenes de TNT incluyeron: (a) TNT basada en oxaliplatino, quimiorradioterapia de curso largo (LCRT) concomitante con capecitabina o CAPOX, seguida de quimioterapia con oxaliplatino (CAPOX, FOLFOX, FOLFIRINOX); (b) TNT basada en irinotecano, LCRT (concomitante con capecitabina o CAPIRI), seguida de quimioterapia con irinotecano (CAPIRI, FOLFIRI). El régimen de iTNT se basó en el ensayo TORCH (NCT04518280), que incluyó SCRT combinada con 4-6 ciclos de CAPOX más un inhibidor de PD-1 (toripalimab). La LCRT y la SCRT se administraron a 50 Gy en 25 fracciones y 25 Gy en 5 fracciones, respectivamente. Ambos regímenes de radioterapia utilizaron radioterapia de intensidad modulada (IMRT) para el tumor primario y los ganglios linfáticos pélvicos regionales, según se detalla en el Texto S1. Se requirió que los pacientes recibieran más de 4 ciclos de quimioterapia para los regímenes de 3 semanas y más de 6 ciclos para los regímenes de 2 semanas después de la radioterapia. Todos los pacientes proporcionaron formularios de consentimiento informado por escrito. No se documentó ninguna medicación concomitante de rutina con hepatotoxicidad conocida o efectos claros sobre el recuento de plaquetas antes del tratamiento neoadyuvante. Durante el tratamiento, se prescribieron agentes hepatoprotectores o de soporte plaquetario cuando estaba clínicamente indicado después de la elevación de la ALT/AST o la aparición de trombocitopenia.
Recopilación de datos
Se registraron retrospectivamente las características basales, el proceso terapéutico y la eficacia general de todos los pacientes, incluidos el sexo, la edad, la distancia al ano, el estadio T, el estadio N, el estado de invasión vascular extramural (EMVI) y la fascia mesorrectal (MRF), los regímenes de TNT/iTNT, la duración de la TNT/iTNT y la eficacia final (CR o no CR). Se recopilaron datos de laboratorio hematológicos antes, durante y después del tratamiento. Los valores de plaquetas se obtuvieron de los análisis de sangre de rutina y los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), bilirrubina total (TB), bilirrubina directa (DB) y bilirrubina indirecta (IB) se extrajeron de las pruebas bioquímicas de la función hepática. La trombocitopenia y la lesión hepática se clasificaron utilizando los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos (CTCAE) versión 5.0 [[12]].
Medición de los volúmenes esplénico y hepático
Los volúmenes del bazo y el hígado se midieron en las imágenes de TC utilizando la herramienta de segmentación automatizada basada en inteligencia artificial en el uAI Research Portal (United Imaging Intelligence, Shanghái, China), que emplea algoritmos de aprendizaje profundo para la segmentación de órganos y el cálculo volumétrico y tiene un rendimiento de segmentación favorable con coeficientes de similitud de Dice que generalmente superan el 90% [[13]]. La relación de aumento del volumen del bazo se determinó dividiendo el volumen máximo del bazo por el volumen basal. Se analizó sistemáticamente la precisión diagnóstica de las diferentes relaciones de aumento del volumen del bazo en la predicción de la trombocitopenia. Entre todos los umbrales evaluados, una relación de aumento de 1,3 exhibió un rendimiento diagnóstico óptimo. En consecuencia, se definió la esplenomegalia como una relación de aumento del volumen del bazo superior a 1,3 (Figura S1), lo que es consistente con un estudio previo [[14]].
Recolección de subconjuntos de linfocitos y citocinas en sangre periférica
Se recolectaron muestras de sangre anticoagulada periférica al inicio, durante el tratamiento y después de la finalización del tratamiento. Luego, diluimos la sangre y el PBS en una relación de 1:1, lo agregamos lentamente a la parte superior de la solución de separación de Ficoll (relación de volumen de 3:2) y centrifugamos a 400 × g durante 30 minutos. Se aspiró la capa de monocitos en forma de nube, se lavó tres veces con PBS (300 × g/10 min) y, finalmente, se resuspendió con medio y se utilizó para analizar los niveles de 13 subconjuntos de linfocitos (Tabla S1) mediante citometría de flujo. Se extrajo el plasma para examinar los niveles de 12 linfocinas (Tabla S2) utilizando ELISA.
Análisis estadísticos
Las variables continuas se compararon mediante la prueba de Kruskal-Wallis. Las variables categóricas se compararon utilizando la prueba de Chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según corresponda. Los análisis de correlación de variables continuas, multiclasificadas ordinales y binarias se realizaron con el análisis del coeficiente de correlación de Pearson, el análisis del coeficiente de correlación de Spearman y la prueba de Chi cuadrado, respectivamente. Solo las variables que se consideraron significativas (valor de p < 0,05) en el análisis univariado se incluyeron en el análisis multivariado. Se consideró que un valor de p < 0,05 es estadísticamente significativo.
En general, se incluyeron 181 pacientes con cáncer colorrectal avanzado (LARC) en el análisis, y sus características demográficas y clínicas, junto con la eficacia tumoral, se resumieron en la Tabla 1. El número de pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante basada en oxaliplatino (Ox-TNT), quimioterapia neoadyuvante basada en irinotecán (Iri-TNT) y quimioterapia neoadyuvante con inmunoterapia (iTNT) fue de 44 (24,3%), 41 (22,7%) y 96 (53,0%), respectivamente. Las características clínicas basales fueron similares entre los grupos, excepto que el grupo iTNT presentaba un estadio T y un estadio TNM más bajos en comparación con su grupo de control TNT. La enfermedad hepática basal fue poco frecuente en la cohorte, y todos los pacientes presentaban niveles normales de ALT y AST al inicio. Las tasas de respuesta completa (RC) después de la terapia neoadyuvante fueron más altas en el grupo Iri-TNT (63,4%) y en el grupo iTNT (58,3%) que en el grupo Ox-TNT (34,1%). Los datos de exposición al oxaliplatino se resumen en la Tabla S3. La dosis acumulada de oxaliplatino fue comparable entre los grupos Ox-TNT e iTNT (722,18 frente a 733,04 mg/m², p = 0,437).
La trombocitopenia y la esplenomegalia se registraron en 118 (65,2%) y 69 (38,1%) pacientes, respectivamente (Tabla 2). Tanto la incidencia como la gravedad de la trombocitopenia (Figura 1A), la esplenomegalia (Figura 1B) y la lesión hepática (definida por la elevación de ALT y AST) aumentaron cuando se añadió la inmunoterapia al régimen de quimioterapia neoadyuvante. Estratificado por grupo, la trombocitopenia se produjo en 22 (50,0%), 16 (39,0%) y 80 (83,3%) pacientes en los grupos Ox-TNT, Iri-TNT e iTNT, respectivamente. Evaluado mediante TC, RM o PET-TC, 6 (13,6%), 4 (9,8%) y 59 (61,5%) pacientes desarrollaron esplenomegalia, respectivamente. Basado en los niveles de ALT y AST, 23 (52,3%), 10 (24,4%) y 63 (65,6%) pacientes en los tres grupos de tratamiento desarrollaron algún grado de lesión hepática. Cabe destacar que no hubo diferencias significativas entre los tres grupos con respecto a los niveles elevados de bilirrubina total (BT), bilirrubina directa (BD) o índice de bilirrubina (IB), así como en los porcentajes de hepatomegalia.
Correlaciones entre trombocitopenia, esplenomegalia y lesión hepática
Exploramos las posibles correlaciones entre trombocitopenia, esplenomegalia y lesión hepática. El mapa de calor (Figura 2A) demostró la incidencia general de cuatro eventos adversos en 181 pacientes con LARC. Los diagramas de dispersión ilustraron una correlación negativa significativa entre el recuento de plaquetas (PLT) y los niveles de ALT, AST y el aumento del índice de volumen del bazo (Figura 2B-D, p = 0,015,
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