La pleiotropía antagónica en el locus HCAR1 revela una base genética para la resistencia de los tumores sólidos en la esquizofrenia.

Estudios epidemiológicos históricos han observado desde hace tiempo una resistencia paradójica a los tumores sólidos en cohortes con trastornos psiquiátricos graves, como la esquizofrenia (SCZ), a pesar de una mayor prevalencia de factores de riesgo relacionados con el estilo de vida. Al mismo tiempo, la oncología ha establecido que los tumores sólidos utilizan la glucólisis de Warburg para generar un "escudo de lactato", uniendo el receptor HCAR1 en los macrófagos infiltrantes para suprimir la proliferación inmunitaria. Aquí, identificamos la etiología genómica compartida que resuelve esta paradoja. Utilizando estudios de asociación del genoma completo (GWAS) entre diferentes rasgos, demostramos que los tumores sólidos exhiben una evitación mutacional absoluta (un "desierto estadístico") en el locus HCAR1, dependiendo completamente del receptor basal intacto del huésped para la evasión inmunitaria.

Por el contrario, la cohorte de SCZ alberga una gran variabilidad estructural en este mismo potenciador regulador 3' para HCAR1. La comparación cruzada de los alelos de riesgo de SCZ con los datos de oncología del Biobanco del Reino Unido revela una profunda pleiotropía antagónica: las mismas fracturas del potenciador HCAR1 que impulsan la susceptibilidad psicótica reducen matemáticamente el riesgo de cáncer colorrectal, de mama y de melanoma. Proponemos que la carga mutacional de SCZ hace que los macrófagos periféricos sean "transcriptómicamente ciegos al lactato", impidiendo que el tumor active el freno inmunitario y confiriendo, de hecho, una inmunoterapia genética codificada contra las neoplasias sólidas.