Terapia con un inhibidor de puntos de control inmunitario en combinación o como agente único en cáncer colorrectal metastásico con alta inestabilidad de microsatélites: un análisis basado en datos de pacientes reconstruidos.

Los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) han mejorado los resultados en el cáncer colorrectal metastásico con inestabilidad de microsatélites/deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (MSI-H/dMMR). Pembrolizumab, basándose en los resultados del ensayo KEYNOTE-177, se convirtió en el tratamiento estándar (SOC) en esta situación en muchas regiones.^[1] Sin embargo, los hallazgos recientes del ensayo de fase III CheckMate 8HW ahora proporcionan datos aleatorizados para nivolumab-ipilimumab o nivolumab como opciones alternativas.^[2],^[3]

Aunque CheckMate 8HW demostró la superioridad de la terapia con dos ICIs frente a nivolumab solo, sigue existiendo una falta de evidencia que compare este nuevo régimen con pembrolizumab. En ausencia de comparaciones prospectivas, intentamos reconstruir datos individuales de pacientes (IPD) a partir de curvas de Kaplan-Meier (KM) públicas de ambos ensayos para proporcionar una comparación indirecta de nivolumab-ipilimumab con pembrolizumab. Además, examinamos la comparabilidad de nivolumab como agente único y pembrolizumab como un análisis contextual de los resultados del inhibidor de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) en esta situación. Como paso de sensibilidad y validación, evaluamos la consistencia de los resultados en los ensayos de fase II y III y validamos los IPD reconstruidos con los valores publicados para evaluar la fiabilidad.

Métodos

Se identificaron los ensayos de fase III que evaluaban los ICIs en el cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR mediante una revisión de las guías clínicas actuales, los principales congresos de oncología y los estudios publicados en este ámbito. El análisis se centró en los ensayos seleccionados que eran adecuados para la reconstrucción de IPD, y se requirió que los estudios elegibles informaran de las curvas de supervivencia KM con los números correspondientes en riesgo que fueran suficientes para la reconstrucción. KEYNOTE-177 y CheckMate 8HW fueron ensayos internacionales, de etiqueta abierta, de fase III que evaluaron los ICIs en el cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR. En KEYNOTE-177, los pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR no tratado se asignaron aleatoriamente en una proporción de 1:1 para recibir pembrolizumab o quimioterapia, con dos puntos finales primarios: supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG). Los pacientes en CheckMate 8HW se asignaron aleatoriamente (2:2:1) para recibir nivolumab-ipilimumab, nivolumab como agente único o quimioterapia, con el estado de MSI confirmado centralmente. Los dos puntos finales primarios incluyeron la SLP que comparaba nivolumab-ipilimumab con quimioterapia (primera línea) y nivolumab-ipilimumab con nivolumab (todas las líneas). Ambos estudios permitieron el cambio de quimioterapia a ICI en caso de progresión. Dado que KEYNOTE-177 determinó el estado de MSI utilizando pruebas locales en lugar de una revisión central, restringimos los análisis al subgrupo de MSI-H/dMMR probado localmente en CheckMate 8HW para mantener la consistencia metodológica. Además, aunque KEYNOTE-177 se limitó a pacientes no tratados previamente, CheckMate 8HW incluyó tanto pacientes de primera línea como previamente tratados, lo que representa una posible fuente de heterogeneidad para las comparaciones.

Las curvas de SLP de KEYNOTE-177, CheckMate 8HW y los ensayos de fase II relevantes (KEYNOTE-164, CheckMate 142) se digitalizaron utilizando WebPlotDigitizer.^[1], ^[2], ^[3], ^[4], ^[5], ^[6], ^[7] Los datos de tiempo hasta el evento se reconstruyeron utilizando el paquete IPDfromKM en R.^[8] Este método utiliza las coordenadas KM, los números en riesgo y el número total de eventos para estimar iterativamente los datos a nivel individual, al tiempo que se preserva la estructura de la curva. Las curvas KM reconstruidas se generaron de forma independiente a partir de los datos de supervivencia digitalizados utilizando IPDfromKM y se presentan para reflejar visualmente los datos. No se realizó una evaluación formal del riesgo de sesgo porque el análisis se limitó a ensayos clínicos seleccionados prospectivamente y tenía como objetivo una reconstrucción comparativa de los datos de supervivencia publicados en lugar de una síntesis sistemática de la evidencia. Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox (PH) para estimar las razones de riesgo (HR) y los intervalos de confianza (IC) del 95% para todas las comparaciones por pares, excluyendo las comparaciones que violaban el supuesto de PH según los residuos de Schoenfeld. Dado que la evidencia disponible formó una red de tratamiento abierta sin bucles cerrados que conectaran todas las intervenciones, no fue posible realizar una evaluación formal de la consistencia de la red entre la evidencia directa e indirecta, por lo que no se llevó a cabo. La mediana de SLP se calculó a partir de los tiempos de supervivencia reconstruidos, y se estimaron las probabilidades de supervivencia en los meses 3, 6, 12, 18, 24 y 36. La validación se realizó comparando las HR y las medianas reconstruidas con los valores de los ensayos publicados. La frecuencia de los eventos adversos inmunitarios (IMAE) de grado 3/4, definidos según los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos (CTCAE) en las publicaciones originales de los ensayos, se determinó sumando los eventos informados por brazo de tratamiento. A continuación, se realizaron pruebas exactas de Fisher bilaterales por pares para comparar estas frecuencias entre los brazos de tratamiento, con un ajuste de Benjamini-Hochberg aplicado para las comparaciones múltiples. Los análisis se realizaron en R (versión 4.4.2) utilizando datos de dominio público; no se requirió la aprobación ética.

Resultados

Las características basales de los brazos de ensayo incluidos se resumen en la Tabla 1. Las poblaciones de pacientes fueron ampliamente similares en los ensayos en términos de edad, estado de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología de Eastern y lateralidad del tumor. KEYNOTE-177 tuvo una mediana de seguimiento 26 meses más larga en comparación con CheckMate 8HW. Las frecuencias de los IMAE de grado 3/4 y las comparaciones asociadas se resumen en la Tabla 2. Nivolumab tuvo la menor frecuencia de IMAE de grado 3/4 informados (7,6%) seguido de pembrolizumab (10,5%) y nivolumab-ipilimumab (15,6%). Nivolumab-ipilimumab tuvo probabilidades significativamente mayores de IMAE de grado 3/4 en comparación con nivolumab como agente único [razón de probabilidades (OR) 2,22, IC del 95% 1,34-3,76, P ajustada = 0,004], mientras que no se observaron diferencias significativas en otras comparaciones por pares.

Una curva de SLP reconstruida combinada con probabilidades de referencia y HR por pares se muestra en la Figura 1. En la comparación indirecta, nivolumab-ipilimumab demostró una SLP estimada más larga en comparación con pembrolizumab (HR 0,64, IC del 95% 0,49-0,83, P < 0,001), mientras que nivolumab como agente único fue comparable a pembrolizumab (HR 0,96, IC del 95% 0,75-1,23, P = 0,74). Aunque ambos brazos de quimioterapia demostraron una alta SLP temprana a los 3 meses, los ICIs como agente único exhibieron una disminución más pronunciada al principio en comparación con los controles de quimioterapia. En particular, nivolumab-ipilimumab mantuvo un perfil de SLP más estable con una SLP de 3 meses del 78,0%, que fue comparable con la cohorte de quimioterapia de CheckMate 8HW (82,7%). Un análisis exploratorio del tiempo medio de supervivencia restringido a los 6 meses no mostró diferencias significativas entre nivolumab-ipilimumab y quimioterapia (diferencia 0,174 meses; IC del 95% -0,224 a 0,573, P = 0,39), lo que sugiere aún más la ausencia de una desventaja temprana con el régimen de dos ICIs. Las comparaciones que utilizaron las poblaciones de primera línea y confirmadas centralmente para nivolumab-ipilimumab arrojaron resultados generales consistentes (Figura S1 complementaria, disponible en https://doi.org/10.1016/j.esmogo.2026.100356).

Los resultados de la validación de IPD se resumen en la Tabla S1 complementaria, disponible en https://doi.org/10.1016/j.esmogo.2026.100356. Las HR y los valores de la mediana de SLP derivados de los IPD reconstruidos coincidieron estrechamente con los valores informados en los ensayos originales. Para pembrolizumab frente a quimioterapia, tanto las HR informadas como las reconstruidas fueron idénticas en 0,60 (IC del 95% 0,45-0,79). Los valores de la mediana de SLP también fueron consistentes en 0,1 a 0,2 meses en todos los brazos.

Las comparaciones de los ensayos de fase II y III se muestran en la Figura 2. Las estimaciones de supervivencia para nivolumab-ipilimumab fueron consistentes en las diferentes fases, con probabilidades de supervivencia dentro del 6% en todos los puntos de referencia. Se observó una mayor variabilidad con pembrolizumab y nivolumab como agentes únicos, lo que posiblemente refleje diferencias en la dosis, los criterios de elegibilidad o la selección de pacientes.

Discusión

En este análisis, realizamos una comparación indirecta de los regímenes de ICIs en el cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR utilizando IPD reconstruidos a partir de ensayos de fase II y III. Clínicamente, pembrolizumab sigue siendo un SOC establecido en primera línea en el cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR, y la ausencia de datos comparativos prospectivos limita la interpretación de las alternativas emergentes. Nuestros hallazgos proporcionan un contexto para el uso potencial de nivolumab o nivolumab-ipilimumab como opciones alternativas, particularmente porque la comparación se realizó en poblaciones definidas de manera similar según las pruebas de MSI locales.

En nuestra comparación indirecta, nivolumab-ipilimumab se asoció con una SLP estimada más larga que pembrolizumab, con un beneficio consistente en los puntos de referencia. Además, nivolumab-ipilimumab no demostró la disminución temprana en la supervivencia que se observa comúnmente con los ICIs como agente único, lo que sugiere un mejor control de la progresión temprana de la enfermedad y una estrategia más estable que ahorra quimioterapia. Esta ventaja en la eficacia se observó a pesar de una población más tratada previamente en CheckMate 8HW, donde el 42% de los pacientes habían recibido terapia sistémica previa, en comparación con el entorno de primera línea exclusivo de KEYNOTE-177. Esta observación es consistente con el posible beneficio sugerido del bloqueo de PD-1/proteína asociada al linfocito T citotóxico 4 (CTLA-4) en los tumores MSI-H/dMMR y el uso de dos ICIs, ya que su beneficio persistió incluso en un contexto de tratamiento menos favorable.

La eficacia relativa de los dos ICIs reconstruidos en comparación con nivolumab como agente único fue consistente con los hallazgos primarios de CheckMate 8HW y, por lo tanto, se interpretó como confirmatorio.^[3] Sin embargo, los dos ICIs también se asociaron con probabilidades significativamente mayores de IMAE de grado 3/4 en comparación con nivolumab como agente único (OR 2,2, P = 0,004), aunque no se observó una diferencia estadísticamente significativa en la toxicidad en comparación con pembrolizumab (P = 0,25). Estas consideraciones de seguridad refuerzan la importancia de una cuidadosa selección de pacientes al sopesar los posibles beneficios y riesgos. Nivolumab como agente único mostró una SLP comparable a pembrolizumab, lo que sirve como una referencia contextual que respalda la consistencia de los resultados del inhibidor de PD-1 en los diferentes ensayos. Sin embargo, las diferencias en los criterios de inclusión de los ensayos, en particular la línea de terapia y los tratamientos previos, deben tenerse en cuenta al interpretar estos hallazgos.

Las diferencias entre los ensayos en los resultados del control de la quimioterapia ilustran aún más el impacto de la selección de pacientes. El brazo de quimioterapia en KEYNOTE-177 tuvo un mejor desempeño que en CheckMate 8HW (HR 0,75, IC del 95% 0,54-1,03), a pesar de criterios de elegibilidad similares, lo que sugiere que las diferencias en las características clínicas y moleculares de los pacientes reclutados influyen en los resultados.

La consistencia de los resultados de los dos ICIs en las diferentes fases de los ensayos respalda la fiabilidad, mientras que los resultados de los agentes únicos fueron más variables. Sin embargo, las diferencias en el diseño del ensayo (incluida la población de pacientes y la dosis de inmunoterapia) probablemente contribuyeron a esta discrepancia. CheckMate 142 utilizó una dosis más baja de ipilimumab como parte de su estrategia de dosis reducida, lo que puede explicar parte de la variación en relación con CheckMate 8HW. Aunque las diferencias en el diseño del ensayo y la dosis son relevantes, este patrón también plantea la hipótesis de que las vías inmunitarias en evolución pueden influir en la respuesta al tratamiento a lo largo del curso de la enfermedad. A medida que los tumores MSI-H/dMMR evolucionan y progresan a través de la quimioterapia previa, el microambiente tumoral puede desarrollar mecanismos redundantes de inmunosupresión que limitan la eficacia del bloqueo de PD-1 solo. Desde un punto de vista biológico, la inhibición de CTLA-4 facilita la activación de las células T y la expansión de nuevos clones de células T en los ganglios linfáticos, mientras que el bloqueo de PD-1 restaura principalmente la función de las células T efectoras agotadas dentro del tumor.^[9],^[10] Al dirigirse tanto a la fase de activación como a la fase efectora de la respuesta inmunitaria, la terapia con dos ICIs puede proporcionar un beneficio clínico más sólido que se mantenga independientemente del tratamiento previo del paciente o del estado del agotamiento de las células T locales. Estas interpretaciones siguen siendo especulativas y tienen como objetivo proporcionar un contexto biológico en lugar de una inferencia mecanicista, ya que el presente análisis no puede evaluar directamente los cambios en el microambiente tumoral a lo largo del tiempo. Las curvas de supervivencia reconstruidas arrojaron razones de riesgo (HR) y medianas altamente consistentes con los resultados de los ensayos publicados, con diferencias en las HR ≤0,02 y una mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) dentro de 0,2 meses. Esta validación interna respalda la viabilidad de nuestro enfoque de reconstrucción y su valor en la investigación de eficacia comparativa cuando no se dispone de datos de ensayos a nivel individual.

Las limitaciones incluyen posibles imprecisiones en la digitalización de Kaplan-Meier (KM) y los supuestos en la reconstrucción de datos de pacientes individuales (IPD). Este enfoque no puede tener en cuenta los factores de confusión no medidos ni las diferencias en las características basales. Además, las comparaciones indirectas son inherentemente susceptibles a sesgos debido a las diferencias en el diseño del ensayo, el seguimiento y las poblaciones de pacientes (heterogeneidad entre ensayos). Por lo tanto, estos hallazgos deben considerarse exploratorios en lugar de pruebas definitivas de eficacia comparativa. No obstante, la validación interna y la consistencia en los análisis de sensibilidad respaldan la solidez de nuestros hallazgos.

En resumen, nuestro análisis exploratorio de IPD reconstruidos a partir de ensayos de fase III sugiere indirectamente que nivolumab–ipilimumab podría ofrecer una mejor PFS que pembrolizumab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR, pero con mayor toxicidad. El nivolumab y el pembrolizumab en monoterapia parecen tener una eficacia similar. La reconstrucción de IPD proporciona un enfoque práctico para estimar los efectos relativos del tratamiento en entornos donde es poco probable que surjan comparaciones directas, lo que respalda su utilidad para la generación de pruebas y el análisis comparativo.