Los N-glicanos presentes en las células del microambiente tumoral no maligno disminuyen la función de las células CAR-T en tumores sólidos.

La terapia con células T receptor quimérico de antígeno (CAR) ha demostrado una eficacia limitada en tumores sólidos, en gran parte debido a los mecanismos inmunosupresores dentro del microambiente tumoral (TME). Si bien se sabe que los glicanos asociados al tumor protegen a las células malignas del ataque inmunitario, la contribución de los N-glicanos expresados por las poblaciones no malignas del TME a la disfunción de las células T CAR sigue estando poco definida. Investigamos el papel de los N-glicanos en las poblaciones no malignas del TME, centrándonos en los macrófagos tipo M2 y las células estrelladas hepáticas en la metástasis hepática del cáncer colorrectal (CRC) y del cáncer de páncreas (PDAC). Utilizando sistemas de cocultivo in vitro, análisis transcriptómico y modelos de ratón humanizados con tumores, evaluamos cómo la alteración farmacológica o genética de los nodos clave de la vía de la N-glicosilación (MGAT5, MAN2A1 y ST6GAL1) en los compartimentos inmunitario y estromal modula la función de las células T.

En las muestras de pacientes, una firma de N-glicanos ramificados se asoció con programas de transcripción característicos de los macrófagos y las células estromales que promueven el tumor, lo que vincula la N-glicosilación con un TME inmunosupresor. La alteración de la síntesis de N-glicanos en las células no malignas del TME redujo sus funciones inmunosupresoras y de soporte tumoral. El secuenciamiento de ARN de células individuales de ratones humanizados con tumores mostró el agotamiento de los macrófagos pro-tumorales IL1β+ y la disminución de las interacciones inhibidoras entre macrófagos y células T tras el bloqueo de la N-glicosilación. La alteración selectiva de MGAT5 en los compartimentos inmunitario y estromal suprimió los programas inmunosupresores y mejoró la actividad antitumoral de las células T CAR independientemente de la glicosilación de las células tumorales.

Estos hallazgos demuestran que los N-glicanos expresados por las células no malignas del TME restringen las respuestas de las células T CAR en el CRC y el PDAC, lo que destaca la ramificación dependiente de MGAT5 como un eje potencialmente modificable y apoya un papel más amplio de múltiples nodos de la vía de la N-glicosilación.