La epigenética es fundamental en la tumorigénesis, pero la coevolución del epigenoma del cáncer y su microentorno está poco estudiada. Aquí, medimos la accesibilidad de la cromatina y el transcriptoma, a nivel de célula individual, de un conjunto de colon normal, cánceres colorrectales primarios y metástasis, e identificamos alteraciones epigenéticas recurrentes en las células tumorales. También descubrimos que el epitelio normal adyacente al cáncer presentaba alteraciones epigenéticas recurrentes asociadas con programas inflamatorios que se compartían parcialmente con las células tumorales. Se asociaron programas distintos de unión de factores de transcripción intrínsecos al tumor con una abundancia diferencial de identidades de células del estroma maligno.
A continuación, utilizamos organoides derivados del paciente emparejados para evaluar el impacto funcional de las alteraciones epigenéticas más recurrentes en la viabilidad de las células cancerosas, utilizando la interferencia CRISPR. Identificamos un conjunto de dependencias del cáncer impulsadas por la epigenética, relacionadas con la reprogramación del desarrollo y la resistencia al estrés celular, que representan nuevos posibles objetivos terapéuticos.
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