Inmunoterapia neoadyuvante basada en PD-1 en el cáncer colorrectal localizado con dMMR/MSI-H: una revisión sistemática y un metaanálisis basado en grupos.

El cáncer colorrectal (CCR) con deficiencia en la reparación del desajuste (dMMR) y alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) constituye un subtipo molecular biológicamente distinto, caracterizado por una alta carga mutacional tumoral, abundante generación de neoantígenos y una prominente infiltración de células inmunitarias, características que, en conjunto, confieren una marcada inmunogenicidad [^[1],^[2],^[3]]. Este subtipo representa aproximadamente el 10-15% de los cánceres colorrectales no metastásicos y puede identificarse mediante inmunohistoquímica para detectar la pérdida de la expresión de las proteínas de reparación del desajuste o mediante la detección molecular de la inestabilidad de microsatélites, criterios establecidos originalmente por estudios poblacionales basados en las directrices de Bethesda e incorporados posteriormente a la práctica clínica y patológica de rutina [^[4]]. La resección quirúrgica curativa sigue siendo fundamental en el manejo de la enfermedad localizada, y el tratamiento adyuvante se selecciona según el estadio patológico y las directrices clínicas contemporáneas [^[5]].

Sin embargo, el cáncer colorrectal dMMR/MSI-H parece ser relativamente resistente a la quimioterapia citotóxica convencional. Aunque la quimioterapia neoadyuvante mejora el control de la enfermedad en el cáncer de colon localmente avanzado en general, la regresión patológica en el subgrupo dMMR del ensayo FOxTROT fue sustancialmente menor que en los tumores con reparación del desajuste funcional, lo que destaca la limitada quimiosensibilidad de este subtipo molecular en particular [^[6]].

En contraste, el bloqueo de los puntos de control inmunitario ha demostrado un beneficio clínico duradero en el cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H, produciendo altas tasas de respuesta y mejorando significativamente los resultados clínicos en comparación con la quimioterapia convencional [^[3],^[7]]. Estas observaciones proporcionaron una sólida justificación biológica y clínica para investigar la inmunoterapia en entornos de enfermedad en etapas más tempranas.

Estudios prospectivos recientes han demostrado una actividad sustancial de la inmunoterapia basada en PD-1 neoadyuvante en el cáncer colorrectal dMMR/MSI-H localizado. En el cáncer de colon, el estudio de fase II NICHE-2 mostró que el nivolumab más ipilimumab administrado en un curso corto indujo respuestas patológicas en casi todos los pacientes evaluables, incluidas altas tasas de respuesta patológica mayor (MPR) y respuesta patológica completa (pCR) [^[8]]. NICHE-3 amplió esta señal al bloqueo combinado de PD-1 y LAG-3 con nivolumab más relatlimab [^[9]]. Estudios prospectivos adicionales que evaluaron sintilimab, prolgolimab y otros regímenes basados en PD-1 han reforzado la reproducibilidad de las respuestas patológicas profundas en poblaciones de cáncer colorrectal dMMR/MSI-H localizado [^[10],^[11],^[12]].

En el cáncer de recto, el bloqueo de los puntos de control inmunitario también ha introducido la posibilidad de un tratamiento que preserve el órgano. Cercek y sus colegas informaron altas tasas de respuesta clínica completa (cCR) con dostarlimab en pacientes cuidadosamente seleccionados con cáncer de recto dMMR localmente avanzado, lo que permitió el manejo no quirúrgico dentro de un programa de vigilancia estructurado [^[13],^[14]]. Este potencial es clínicamente importante porque el tratamiento multimodal estándar para el cáncer de recto puede causar morbilidad a largo plazo relacionada con el intestino, la vejiga, la función sexual, la fertilidad y el estoma [^[15],^[16]]. No obstante, la cCR y la preservación del órgano son distintas de la respuesta confirmada histopatológicamente y no deben generalizarse desde cohortes seleccionadas de cáncer de recto a todos los cánceres colorrectales localizados.

A pesar de estos hallazgos alentadores, la evidencia sigue siendo difícil de sintetizar porque la mayoría de los estudios son de fase temprana y de un solo brazo, y porque los regímenes de tratamiento, los sitios tumorales, los marcos de evaluación de la respuesta, las vías quirúrgicas y las duraciones de seguimiento difieren. La respuesta patológica completa y la respuesta clínica completa son puntos finales clínicamente distintos: la pCR requiere la confirmación histopatológica después de la resección, mientras que la cCR se determina mediante una evaluación clínica, endoscópica y radiológica dentro de una estrategia de vigilancia no quirúrgica. En consecuencia, un metaanálisis basado en brazos de proporciones es apropiado para estimar las frecuencias de los resultados, pero no puede establecer la eficacia comparativa entre los regímenes.

Por lo tanto, realizamos una revisión sistemática y un metaanálisis basado en brazos para evaluar la eficacia y la seguridad del bloqueo de los puntos de control inmunitario basado en PD-1 neoadyuvante en el cáncer colorrectal dMMR/MSI-H localizado.

2. Materiales y Métodos

2.1. Diseño del Estudio y Registro

Esta revisión sistemática y metaanálisis basado en brazos de proporciones se llevó a cabo de acuerdo con la declaración PRISMA 2020 para la presentación de revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se desarrolló un protocolo actualizado con antelación y la revisión se registró (Número de registro: 10.17605/OSF.IO/FX5ZV) [^[17]].

2.2. Criterios de Elegibilidad

Incluimos estudios prospectivos que reclutaran adultos con adenocarcinoma colorrectal localizado y no metastásico con enfermedad dMMR o MSI-H confirmada, tratados con bloqueo de los puntos de control inmunitario basado en PD-1 neoadyuvante. Los diseños elegibles incluyeron ensayos prospectivos de un solo brazo, ensayos clínicos aleatorizados y estudios comparativos no aleatorizados con datos de resultados a nivel de brazo extraíbles. Tanto la monoterapia como las combinaciones de regímenes de puntos de control inmunitario fueron elegibles. Se excluyeron los regímenes combinados con quimioterapia citotóxica, radioterapia o terapia anti-VEGF de la síntesis cuantitativa primaria para preservar la comparabilidad terapéutica. Se excluyeron los informes de casos, las revisiones, los editoriales y los informes duplicados u superpuestos sin datos de resultados únicos. Se excluyeron los resúmenes de congresos cuando carecían de datos extraíbles suficientes o cuando estaba disponible un informe completo revisado por pares de la misma cohorte.

Solo con fines narrativos contextuales, también resumimos informes prospectivos seleccionados de respuesta clínica completa y preservación del órgano que no cumplieron con los criterios de elegibilidad para la síntesis sistemática primaria porque incluían tumores no colorrectales o regímenes de tratamiento que incorporaban el bloqueo de PD-L1, la quimioterapia, la terapia anti-VEGF o la quimiorradioterapia. Estos informes contextuales adicionales no se contaron entre los estudios incluidos y no se incorporaron a la evaluación del riesgo de sesgo o a la síntesis cuantitativa. La publicación de Cercek de 2025 se manejó de manera diferente: se vinculó a la publicación incluida de 2022 como un informe secuencial del mismo estudio de fase II y proporcionó los datos clínicos más completos sobre la respuesta completa, el manejo no quirúrgico y el seguimiento de ese estudio.

2.3. Fuentes de Información y Selección de Estudios

Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura en PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science y Cochrane CENTRAL desde el inicio de la base de datos hasta el 6 de marzo de 2026. No se aplicaron restricciones de idioma. Los términos de vocabulario controlado y de texto libre abordaron el cáncer colorrectal, el estado dMMR/MSI-H, la terapia neoadyuvante y la inmunoterapia basada en PD-1. Las estrategias específicas de la base de datos y los resultados de la búsqueda se proporcionan en la Tabla S1. Se examinaron las listas de referencias de los estudios elegibles y las revisiones relevantes para identificar informes adicionales.

Dos revisores examinaron de forma independiente los títulos, los resúmenes y los artículos completos para determinar la elegibilidad. Las discrepancias se resolvieron mediante una discusión de consenso o la resolución por un tercer revisor. Para las cohortes potencialmente superpuestas, se retuvo el conjunto de datos más completo o más maduro para cada resultado con el fin de minimizar el sesgo de duplicación. Se vincularon y trataron como un solo estudio las múltiples publicaciones derivadas del mismo estudio. Para cada resultado, se priorizó el informe más completo y maduro, mientras que se conservaron los informes anteriores solo cuando proporcionaban información única y no superpuesta.

2.4. Extracción de Datos

Dos revisores extrajeron de forma independiente el diseño del estudio, el período de inscripción, el tamaño de la muestra, el sitio tumoral, la definición de biomarcadores, el estadio de la enfermedad, el régimen de tratamiento, la estrategia quirúrgica, la duración del seguimiento, las definiciones de respuesta, las definiciones de seguridad y los resultados a largo plazo utilizando un formulario piloto. Se extrajeron los numeradores de eventos y los denominadores específicos de los puntos finales a nivel de brazo del estudio. Los estudios de múltiples brazos se separaron cuando los resultados se informaron de forma independiente. Se conservaron por separado las poblaciones tratadas, de seguridad, operadas, patológicamente evaluables, radiológicamente evaluables y de seguimiento; las razones de las diferencias en los denominadores se informan en la Tabla S2.

2.5. Resultados

El resultado primario fue la respuesta patológica completa (pCR) en pacientes sometidos a resección o que, de otro modo, pudieran ser evaluados patológicamente. La respuesta patológica mayor (MPR) se definió generalmente como no más del 10% de tumor viable residual. La respuesta clínica completa (cCR) se definió según los criterios clínicos, endoscópicos y radiológicos específicos del estudio sin confirmación histopatológica obligatoria. La preservación del órgano, o el manejo no quirúrgico, se definió como evitar la resección primaria del tumor dentro de un programa de vigilancia permitido por el protocolo. Las definiciones de respuesta específicas del estudio y los métodos de evaluación se resumen en la Tabla S3.

La respuesta patológica completa, la respuesta clínica completa y la preservación del órgano se mantuvieron como puntos finales separados. La pCR requiere la confirmación histopatológica después de la resección, mientras que la cCR y la preservación del órgano dependen de la evaluación clínica multimodal, la selección para el manejo no quirúrgico y la vigilancia estructurada. Por lo tanto, los resultados de cCR y preservación del órgano se resumieron de forma descriptiva y no se agruparon con la pCR.

Los resultados secundarios incluyeron MPR, irAE de cualquier grado y de grado ≥3, cirugía, resección R0 entre los pacientes operados, interrupción o suspensión del tratamiento, tratamiento con esteroides u otros inmunosupresores, retraso o cancelación quirúrgica relacionada con el tratamiento, complicaciones postoperatorias, recurrencia, progresión, supervivencia libre de enfermedad (DFS), supervivencia libre de eventos (EFS), supervivencia libre de recurrencia y supervivencia global (OS), cuando se informaron. Los resultados de seguridad se clasificaron como relacionados con el sistema inmunitario, relacionados con el tratamiento, emergentes durante el tratamiento o de todas las causas, según la terminología original del estudio y no se consideraron intercambiables. Para la agrupación cuantitativa, los eventos de cualquier grado fueron elegibles solo cuando los investigadores informaron un recuento de irAE o asignaron explícitamente el conjunto de eventos informado a una categoría de atribución relacionada con el sistema inmunitario definida por el estudio; se excluyeron los recuentos informados únicamente como eventos adversos emergentes durante el tratamiento, no relacionados con el sistema inmunitario o de todas las causas.

2.6. Riesgo de Sesgo y Certeza de la Evidencia

El riesgo de sesgo se evaluó en función del diseño del estudio. El ensayo aleatorizado se evaluó utilizando la herramienta Cochrane Risk of Bias 2, mientras que los estudios no aleatorizados y de un solo brazo se evaluaron utilizando la Lista de verificación de evaluación crítica de la Joanna Briggs Institute para estudios cuasi experimentales. Dos revisores completaron cada evaluación de forma independiente y resolvieron las discrepancias mediante consenso. Dado que la revisión sintetizó principalmente proporciones de brazos no controlados en lugar de efectos de tratamiento comparativos, la certeza se evaluó utilizando una evaluación narrativa estructurada basada en los dominios de GRADE de riesgo de sesgo, inconsistencia, indirectness, imprecisión y sesgo de publicación (Tabla S4).

2.7. Análisis Estadístico

Realizamos metanálisis separados, basados en grupos de tratamiento, de proporciones para la respuesta patológica completa (pCR), la respuesta patológica mayor (MPR), cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE), irAE de grado ≥3 y cirugía. Las proporciones se transformaron mediante una transformación logit y se combinaron utilizando una ponderación de varianza inversa. La varianza entre estudios se estimó utilizando el estimador de Paule-Mandel, y se especificaron a priori modelos de efectos aleatorios como los análisis primarios. Cuando un resultado contenía un grupo con cero eventos o todos los eventos, se aplicó una corrección de continuidad de 0,5 a todos los grupos contribuyentes. Se utilizaron intervalos de confianza binomiales exactos para cada grupo individual. La heterogeneidad se resumió utilizando la estadística Q de Cochran, la estadística I2 y la estadística τ2. Se calcularon intervalos de predicción aproximados del 95% para los resultados heterogéneos, pero se interpretaron con cautela porque solo estaban disponibles cinco grupos de tratamiento. Los análisis de subgrupos exploratorios compararon la monoterapia con la terapia combinada. Los análisis de sensibilidad incluyeron análisis de exclusión de un estudio a la vez, la exclusión del ensayo aleatorizado de fase 1b (que también se consideró que tenía un alto riesgo de sesgo), la restricción a cohortes de cáncer de colon mediante la exclusión del estudio de múltiples centros y modelos de efecto común. Un análisis de sensibilidad post hoc restringió la síntesis de irAE de cualquier grado a los grupos que utilizaron una terminología explícita de irAE, excluyendo los informes con marcos de atribución mixtos relacionados con el tratamiento/sistema inmunitario. No se realizó metarregresión porque solo había cuatro estudios cuantitativos independientes y cinco grupos de tratamiento, lo que fue insuficiente para obtener estimaciones de moderadores estables. Debido a que la revisión se basó en datos agregados a nivel de grupo, no fue factible realizar ajustes a nivel del paciente para el estadio tumoral, el estado de los ganglios, la carga tumoral y las características de los biomarcadores. En consecuencia, no se realizaron análisis ajustados para estos posibles factores de confusión. No se evaluaron estadísticamente los efectos de los estudios pequeños porque menos de 10 estudios o grupos contribuyeron a cada resultado.

El objetivo fue estimar las proporciones de resultados a nivel de grupo en lugar de los efectos comparativos del tratamiento; por lo tanto, los grupos prospectivos elegibles se sintetizaron utilizando modelos de efectos aleatorios.

2.1. Diseño del estudio y registro

Esta revisión sistemática y metanálisis basado en grupos de proporciones se llevó a cabo de acuerdo con la declaración Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 2020. Se desarrolló un protocolo actualizado a priori y la revisión se registró (número de registro: 10.17605/OSF.IO/FX5ZV) [^[17]].

2.2. Criterios de elegibilidad

Incluimos estudios prospectivos que reclutaron adultos con adenocarcinoma colorrectal localizado y no metastásico con enfermedad dMMR o MSI-H confirmada, tratados con bloqueo del punto de control inmunitario basado en PD-1 como terapia neoadyuvante. Los diseños elegibles incluyeron ensayos prospectivos de un solo grupo, ensayos clínicos aleatorizados y estudios comparativos no aleatorizados con datos de resultados a nivel de grupo que se podían extraer. Los regímenes de monoterapia y los regímenes de puntos de control inmunitarios combinados fueron elegibles. Los regímenes combinados con quimioterapia citotóxica, radioterapia o terapia anti-VEGF se excluyeron de la síntesis cuantitativa primaria para preservar la comparabilidad terapéutica. Se excluyeron los informes de casos, las revisiones, los editoriales y los informes duplicados uoverlapping que no contenían datos de resultados únicos. Se excluyeron los resúmenes de congresos cuando carecían de datos suficientes que se pudieran extraer o cuando estaba disponible un informe completo revisado por pares del mismo grupo.

Solo con fines de resumen narrativo contextual, también resumimos informes prospectivos seleccionados de respuesta clínica completa y preservación de órganos que no cumplieron con los criterios de elegibilidad para la síntesis sistemática primaria porque incluían tumores no colorrectales o regímenes de tratamiento que incorporaban el bloqueo de PD-L1, la quimioterapia, la terapia anti-VEGF o la quimiorradioterapia. Estos informes contextuales adicionales no se incluyeron entre los estudios incluidos y no se incorporaron a la evaluación del riesgo de sesgo o a la síntesis cuantitativa. La publicación de Cercek de 2025 se trató de manera diferente: se vinculó a la publicación incluida de 2022 como un informe secuencial del mismo estudio de fase II y proporcionó los datos clínicos más completos sobre la respuesta completa, el manejo no quirúrgico y el seguimiento de ese estudio.

2.3. Fuentes de información y selección de estudios

Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura en PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science y Cochrane CENTRAL desde el inicio de la base de datos hasta el 6 de marzo de 2026. No se aplicaron restricciones de idioma. Los términos de vocabulario controlado y de texto libre abordaron el cáncer colorrectal, el estado dMMR/MSI-H, la terapia neoadyuvante y la inmunoterapia basada en PD-1. Las estrategias específicas de la base de datos y los resultados de la búsqueda se proporcionan en la Tabla S1. Se examinaron las listas de referencias de los estudios elegibles y las revisiones relevantes para identificar informes adicionales.

Dos revisores examinaron de forma independiente los títulos, los resúmenes y los artículos completos para determinar la elegibilidad. Las discrepancias se resolvieron mediante una discusión de consenso o la resolución por un tercer revisor. Para los grupos potencialmente superpuestos, se retuvo el conjunto de datos más completo o más maduro para cada resultado con el fin de minimizar el sesgo de duplicación. Se vincularon las múltiples publicaciones derivadas del mismo estudio y se trataron como un solo estudio. Para cada resultado, se priorizó el informe más completo y maduro, mientras que los informes anteriores se conservaron solo cuando proporcionaban información única y no superpuesta.

2.4. Extracción de datos

Dos revisores extrajeron de forma independiente el diseño del estudio, el período de inscripción, el tamaño de la muestra, el sitio tumoral, la definición del biomarcador, el estadio de la enfermedad, el régimen de tratamiento, la estrategia quirúrgica, la duración del seguimiento, las definiciones de respuesta, las definiciones de seguridad y los resultados a largo plazo utilizando un formulario piloto. Se extrajeron los numeradores de eventos y los denominadores específicos de los puntos finales a nivel del grupo de estudio. Los estudios de múltiples grupos se separaron cuando los resultados se informaron de forma independiente. Se conservaron por separado las poblaciones tratadas, de seguridad, operadas, evaluables por vía patológica, evaluables por vía radiológica y de seguimiento; las razones de las diferencias en los denominadores se informan en la Tabla S2.

2.5. Resultados

El resultado primario fue la respuesta patológica completa (pCR) en pacientes sometidos a resección o que, de otro modo, eran evaluables por vía patológica, según se definió en cada estudio. La respuesta patológica mayor (MPR) se definió generalmente como no más del 10% de tumor viable residual. La respuesta clínica completa (cCR) se definió de acuerdo con los criterios clínicos, endoscópicos y radiológicos específicos del estudio sin confirmación histopatológica obligatoria. La preservación de órganos, o el manejo no quirúrgico, se definió como evitar la resección primaria del tumor dentro de un protocolo de observación y seguimiento permitido. Las definiciones de respuesta y los métodos de evaluación específicos del estudio se resumen en la Tabla S3.

La respuesta patológica completa, la respuesta clínica completa y la preservación de órganos se mantuvieron como puntos finales separados. La pCR requiere la confirmación histopatológica después de la resección, mientras que la cCR y la preservación de órganos dependen de la evaluación clínica multimodal, la selección para el manejo no quirúrgico y la vigilancia estructurada. Por lo tanto, la cCR y los resultados de preservación de órganos se resumieron de forma descriptiva y no se combinaron con la pCR.

Los resultados secundarios incluyeron MPR, irAE de cualquier grado y de grado ≥3, cirugía, resección R0 entre los pacientes operados, interrupción o suspensión del tratamiento, tratamiento con esteroides u otros inmunosupresores, retraso o cancelación quirúrgica relacionada con el tratamiento, complicaciones postoperatorias, recurrencia, progresión, supervivencia libre de enfermedad (DFS), supervivencia libre de eventos (EFS), supervivencia libre de recurrencia y supervivencia general (OS), cuando se informaron. Los resultados de seguridad se clasificaron como relacionados con el sistema inmunitario, relacionados con el tratamiento, emergentes durante el tratamiento o de todas las causas, según la terminología original del estudio, y no se trataron como intercambiables. Para la combinación cuantitativa, los eventos de cualquier grado solo fueron elegibles cuando los investigadores informaron un recuento de irAE o asignaron explícitamente el conjunto de eventos informado a una categoría de atribución relacionada con el sistema inmunitario definida por el estudio; se excluyeron los recuentos informados únicamente como eventos adversos emergentes durante el tratamiento, no relacionados con el sistema inmunitario o de todas las causas.

2.6. Riesgo de sesgo y certeza de la evidencia

Se evaluó el riesgo de sesgo en función del diseño del estudio. El ensayo aleatorizado se evaluó utilizando la herramienta Cochrane Risk of Bias 2, mientras que los estudios no aleatorizados y los estudios de un solo grupo se evaluaron utilizando la lista de verificación de evaluación crítica de la Joanna Briggs Institute para estudios cuasi experimentales. Dos revisores completaron cada evaluación de forma independiente y resolvieron las discrepancias mediante consenso. Debido a que la revisión sintetizó principalmente proporciones de grupos no controlados en lugar de efectos comparativos del tratamiento, la certeza se evaluó utilizando una evaluación narrativa estructurada basada en los dominios de GRADE de riesgo de sesgo, inconsistencia, indirectividad, imprecisión y sesgo de publicación (Tabla S4).

2.7. Análisis estadístico

Realizamos metanálisis separados, basados en grupos de tratamiento, de proporciones para pCR, MPR, cualquier irAE, irAE de grado ≥3 y cirugía. Las proporciones se transformaron mediante una transformación logit y se combinaron utilizando una ponderación de varianza inversa. La varianza entre estudios se estimó utilizando el estimador de Paule-Mandel, y se especificaron a priori modelos de efectos aleatorios como los análisis primarios. Cuando un resultado contenía un grupo con cero eventos o todos los eventos, se aplicó una corrección de continuidad de 0,5 a todos los grupos contribuyentes. Se utilizaron intervalos de confianza binomiales exactos para cada grupo individual. La heterogeneidad se resumió utilizando la estadística Q de Cochran, la estadística I2 y la estadística τ2. Se calcularon intervalos de predicción aproximados del 95% para los resultados heterogéneos, pero se interpretaron con cautela porque solo estaban disponibles cinco grupos de tratamiento. Los análisis de subgrupos exploratorios compararon la monoterapia con la terapia combinada. Los análisis de sensibilidad incluyeron análisis de exclusión de un estudio a la vez, la exclusión del ensayo aleatorizado de fase 1b (que también se consideró que tenía un alto riesgo de sesgo), la restricción a cohortes de cáncer de colon mediante la exclusión del estudio de múltiples centros y modelos de efecto común. Un análisis de sensibilidad post hoc restringió la síntesis de irAE de cualquier grado a los grupos que utilizaron una terminología explícita de irAE, excluyendo los informes con marcos de atribución mixtos relacionados con el tratamiento/sistema inmunitario. No se realizó metarregresión porque solo había cuatro estudios cuantitativos independientes y cinco grupos de tratamiento, lo que fue insuficiente para obtener estimaciones de moderadores estables. Debido a que la revisión se basó en datos agregados a nivel de grupo, no fue factible realizar ajustes a nivel del paciente para el estadio tumoral, el estado de los ganglios, la carga tumoral y las características de los biomarcadores. En consecuencia, no se realizaron análisis ajustados para estos posibles factores de confusión. No se evaluaron estadísticamente los efectos de los estudios pequeños porque menos de 10 estudios o grupos contribuyeron a cada resultado.

El objetivo fue estimar las proporciones de resultados a nivel de grupo en lugar de los efectos comparativos del tratamiento; por lo tanto, los grupos prospectivos elegibles se sintetizaron utilizando modelos de efectos aleatorios.

3. Resultados

3.1. Selección de estudios

La búsqueda de la base de datos identificó 799 registros: 171 de PubMed, 67 de Cochrane CENTRAL, 330 de Scopus y 231 de Web of Science. Después de eliminar 267 duplicados, 532 registros se sometieron a un examen de títulos y resúmenes, y se evaluaron 58 informes completos. Cinco estudios prospectivos cumplieron con los criterios de elegibilidad preespecificados. Cuatro estudios independientes contribuyeron con cinco grupos de tratamiento a la síntesis cuantitativa, mientras que un estudio prospectivo de cáncer de recto contribuyó a la síntesis narrativa de cCR y preservación de órganos (Figura 1). Como se detalla en el diagrama de flujo PRISMA (Figura 1), los 53 informes completos no elegibles se excluyeron por las siguientes razones: datos insuficientes que se pudieran extraer, una intervención o población no elegibles, informes duplicados uoverlapping sin datos de resultados únicos y ausencia de un subgrupo de cáncer colorrectal que se pudiera extraer.

Las publicaciones de Cercek 2022 [^[13]] y Cercek 2025 [^[14]] fueron informes secuenciales del mismo estudio de fase II con dostarlimab y se vincularon y contaron como un único estudio independiente. El informe actualizado de 2025 reemplazó al informe de 2022 para la respuesta clínica completa, el tratamiento no quirúrgico, la durabilidad, la supervivencia libre de recurrencia y el seguimiento. La publicación anterior se conservó solo como el primer informe histórico y para la información que no fue reemplazada por la actualización; no contenía datos duplicados de los criterios de valoración.

3.2. Características del estudio y de la población basal

En general, se incluyeron cinco estudios prospectivos. Cuatro estudios contribuyeron con cinco brazos de tratamiento elegibles a la síntesis cuantitativa: tres estudios prospectivos de fase II y un ensayo de fase 1b aleatorizado, abierto y multicéntrico con dos brazos de tratamiento. El estudio de fase II con dostarlimab de Cercek, según se refleja en sus publicaciones vinculadas de 2022 y 2025, contribuyó a la síntesis narrativa de la respuesta clínica completa (cCR), el tratamiento no quirúrgico y la durabilidad de la preservación de órganos. Las características del estudio y de la población basal se resumen en la Tabla 1 y la Tabla 2, respectivamente.

Los estudios incluidos se llevaron a cabo en los Estados Unidos, los Países Bajos, Rusia y China, e incluyeron poblaciones con cáncer colorrectal que afectaba solo al recto, solo al colon o ambos. Los regímenes sintetizados cuantitativamente incluyeron nivolumab más ipilimumab, nivolumab más relatlimab, prolgolimab, IBI310 más sintilimab y sintilimab en monoterapia. El dostarlimab se evaluó dentro de un esquema de tratamiento no quirúrgico para el cáncer de recto. El tratamiento después del tratamiento neoadyuvante varió sustancialmente: la mayoría de los protocolos para el cáncer de colon exigieron la resección independientemente de la respuesta clínica, mientras que en cohortes seleccionadas de cáncer de recto se permitió el manejo de "observación y espera" después de la cCR.

La mediana del seguimiento osciló entre 8 y 26 meses en los informes incluidos. El tamaño de las muestras osciló entre 16 y 115 participantes, y la mayoría de las cohortes incluyeron proporciones sustanciales de participantes con enfermedad avanzada o con metástasis ganglionares. Como se muestra en la Tabla 2, las proporciones informadas de variantes asociadas al síndrome de Lynch patógeno oscilaron entre el 19 % (de Gooyer 2024) [^[9]] y el 48 % (Cercek 2025) [^[14]], lo que refleja las diferencias en el sitio tumoral, la exhaustividad de las pruebas hereditarias y la selección de la población entre los estudios. La información molecular fue inconsistente entre los estudios. Los informes disponibles describieron de forma variable el síndrome de Lynch, el dMMR esporádico, las alteraciones de BRAF y RAS, las alteraciones de POLE/POLD1, la carga mutacional tumoral, la infiltración inmune y el ADN tumoral circulante. Sin embargo, estos biomarcadores rara vez se vincularon a numeradores y denominadores específicos de los criterios de valoración; en consecuencia, no fue posible realizar análisis cuantitativos de predictores fiables.

3.3. Evaluación de la calidad metodológica

Se consideró que el ensayo aleatorizado de fase 1b presentaba algunas preocupaciones con respecto al proceso de aleatorización y un alto riesgo de sesgo debido a las desviaciones de las intervenciones previstas y la falta de datos de resultados; se consideró que la medición de los resultados y la selección del resultado informado presentaban un bajo riesgo (Figura 2A). Dado que este ensayo contribuyó con dos brazos y la única comparación directa de regímenes, su influencia se examinó en un análisis de sensibilidad específico.

Los estudios de un solo brazo demostraron una calidad metodológica generalmente aceptable en la lista de verificación JBI, pero sus diseños no controlados y abiertos siguen siendo fuentes importantes de sesgo de selección y limitan la inferencia causal (Figura 2B). La medición de los resultados fue generalmente fiable, aunque los programas de seguimiento, los criterios de respuesta y las evaluaciones repetidas pre y postintervención no fueron uniformes entre los estudios. Estas limitaciones de diseño se incorporaron a la evaluación de la certeza.

3.4. Resultados de eficacia combinados

La población analítica difería según el criterio de valoración. Cinco brazos de tratamiento de cuatro estudios independientes contribuyeron con 292 pacientes con evaluación patológica para los análisis de pCR y MPR, mientras que la cirugía y los análisis combinados de irAE utilizaron 305 pacientes tratados. Los numeradores, denominadores, poblaciones analíticas y las razones de las exclusiones específicas de los criterios de valoración de cada brazo de estudio se presentan en la Tabla S2.

La proporción combinada de pCR fue de 0,65 (IC del 95 %, 0,54–0,74), con heterogeneidad moderada a sustancial (I2 = 63,3 %, τ2 = 0,1670, p = 0,0279) (Figura 3). El intervalo de predicción aproximado del 95 % fue de 0,43–0,82, aunque este intervalo es impreciso porque solo había cinco brazos disponibles. Las estimaciones individuales de cada brazo oscilaron entre 0,47 con sintilimab en monoterapia y 0,78 con IBI310 más sintilimab.

La proporción combinada de MPR fue de 0,89 (IC del 95 %, 0,79–0,94), con heterogeneidad sustancial (I2 = 75,4 %, τ2 = 0,5002, p = 0,0027) (Figura 4). El intervalo de predicción aproximado del 95 % fue de 0,62–0,97. Como se muestra en el diagrama de bosque de la Figura 4, las estimaciones individuales de cada brazo oscilaron entre 0,73 con sintilimab en monoterapia y 0,95 con nivolumab más ipilimumab (Chalabi 2024) [^[8]]. Estos resultados indican una regresión tumoral profunda frecuente, pero también una variación sustancial entre los regímenes y las poblaciones de estudio.

3.5. Resultados de seguridad

Los análisis combinados de irAE incluyeron 305 pacientes tratados en cinco brazos. La proporción combinada de cualquier irAE fue de 0,54 (IC del 95 %, 0,36–0,71), con heterogeneidad considerable (I2 = 85,4 %, τ2 = 0,5843, p < 0,0001) (Figura 5); el intervalo de predicción aproximado del 95 % fue de 0,18–0,86. Las definiciones y la atribución variaron entre los estudios. Solo se combinaron los recuentos designados por los investigadores originales como irAE o asignados a una categoría de atribución inmunitaria definida por el estudio; los eventos que surgieron durante el tratamiento, los eventos relacionados con el tratamiento no inmunitario y los eventos adversos de cualquier causa no se sustituyeron por los irAE. El informe de Cercek se excluyó porque informó sobre eventos adversos de cualquier causa en lugar de un recuento de irAE. Dada la variación residual entre los marcos de atribución, el resultado combinado se interpretó como toxicidad inmunitaria definida por el estudio y se examinó en un análisis de sensibilidad más estricto. Como se muestra en la Figura 5, las estimaciones individuales de cada brazo para cualquier irAE oscilaron entre 0,33 con prolgolimab en monoterapia y 0,80 con nivolumab más relatlimab, lo que ilustra la considerable heterogeneidad mencionada anteriormente. Las definiciones de seguridad específicas del estudio, incluido el razonamiento para excluir el conjunto de datos de eventos adversos de cualquier causa de Cercek [^[14]] de esta síntesis, se resumen en la Tabla S3A.

3.6. Resultados quirúrgicos

Los datos de cirugía estaban disponibles para 305 pacientes tratados en cinco brazos. La proporción combinada de pacientes que se sometieron a resección fue de 0,96 (IC del 95 %, 0,86–0,99), con heterogeneidad moderada (I2 = 62,3 %, τ2 = 1,3747, p = 0,0315) (Figura 7). Como se muestra en la Figura 7, las estimaciones individuales de cada brazo oscilaron entre 0,87 con prolgolimab en monoterapia y 1,00 con nivolumab más ipilimumab (Chalabi 2024) [^[8]] y nivolumab más relatlimab (de Gooyer 2024) [^[9]], estos dos últimos reflejando la resección obligatoria por protocolo independientemente de la respuesta clínica. El intervalo de predicción aproximado del 95 % fue de 0,62–1,00. Se informó de una resección R0 en 296 de 296 pacientes operados.

La alta proporción de cirugía reflejó en gran medida el diseño del protocolo: la mayoría de los estudios de cáncer de colon exigieron la resección independientemente de la respuesta. Por lo tanto, no debe interpretarse como evidencia de eficacia comparativa, necesidad quirúrgica después de la inmunoterapia o el inverso de la preservación de órganos. El potencial de preservación de órganos debe evaluarse por separado en cohortes en las que se permitió prospectivamente el tratamiento no quirúrgico.

3.7. Respuesta clínica completa y resultados de preservación de órganos

Los resultados de cCR y preservación de órganos se analizaron por separado de los de pCR porque dependían de la evaluación clínica, endoscópica y radiológica y de la elegibilidad para una vigilancia no quirúrgica estructurada. La evidencia más sólida surgió de pacientes seleccionados con cáncer de recto dMMR; estos hallazgos no deben generalizarse a todos los cánceres colorrectales localizados. De los seis brazos resumidos en la Tabla 3, solo la fila de cáncer de recto de Cercek 2025 [^[14]] representa datos de seguimiento actualizados del estudio incluido; los estudios restantes se presentan estrictamente como evidencia contextual de apoyo de cohortes o regímenes agnósticos del tumor que incorporan el bloqueo de PD-L1, la quimioterapia, la terapia anti-VEGF o la quimiorradioterapia, y no se incorporaron a la síntesis cuantitativa.

Dentro del estudio de fase II incluido de Cercek, la publicación actualizada de 2025 reemplazó al informe de 2022 para la cCR, el tratamiento no quirúrgico y los resultados del seguimiento. Los 49 pacientes con cáncer de recto que completaron el tratamiento obtuvieron cCR y optaron por el tratamiento no quirúrgico; 37 tuvieron una cCR sostenida a los 12 meses. Este informe actualizado no se contó como un estudio adicional y siguió estando fuera de la síntesis cuantitativa de pCR porque la respuesta se evaluó de forma no quirúrgica. Otros informes proporcionaron evidencia contextual de apoyo, pero clínicamente heterogénea, que incluyó cohortes no rectales o agnósticas del tumor, el bloqueo de PD-L1 y regímenes que contenían quimioterapia, terapia anti-VEGF o quimiorradioterapia. Las diferencias en la selección, las definiciones de cCR, la intensidad de la vigilancia y el seguimiento impidieron la agrupación. La evidencia descriptiva se presenta en la Tabla 3, mientras que las definiciones específicas del estudio se resumen en la Tabla S3B.

Por lo tanto, la preservación de órganos debe considerarse como una estrategia prometedora adaptada a la respuesta para pacientes cuidadosamente seleccionados con cáncer de recto tratados dentro de programas multidisciplinarios de "observación y espera", en lugar de como una conclusión general para el cáncer colorrectal localizado.

3.8. Resultados oncológicos a largo plazo y durabilidad

Los resultados a largo plazo se informaron de forma inconsistente y siguieron siendo inmaduros. En el informe actualizado de dostarlimab, la cohorte de cáncer de recto tuvo una supervivencia libre de recurrencia a 2 años del 96 % (IC del 95 %, 90–100) con una mediana de seguimiento de la recurrencia de 30,2 meses, y no se produjeron muertes en ninguna de las cohortes del estudio [^[14]]. En NICHE-2, no se observó recurrencia con una mediana de seguimiento de 26 meses. NICHE-3 informó de una recurrencia entre 59 pacientes con una mediana de seguimiento de 8 meses, y todos los pacientes estaban vivos. En el estudio de prolgolimab, se produjeron dos eventos de progresión confirmados; la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global a los 18 meses fueron del 90 % y se informaron tres muertes, ninguna de las cuales se consideró relacionada con el tratamiento. En el ensayo aleatorizado de Wang, no se produjo recurrencia con una mediana de seguimiento de 21,4 meses; sin embargo, se produjo una muerte en cada brazo, y la supervivencia libre de eventos y la supervivencia global siguieron siendo inmaduras.

La supervivencia libre de progresión, la supervivencia libre de eventos, la recurrencia, la muerte y el seguimiento se definieron e informaron utilizando diferentes orígenes y formatos temporales, y no estaban disponibles proporciones de riesgo compatibles. Por lo tanto, estos resultados se resumieron de forma narrativa en lugar de combinarlos. La información específica del estudio sobre el seguimiento, la recurrencia, la supervivencia, la durabilidad de la preservación de órganos y la información de rescate se proporciona en la Tabla S5.

3.9. Análisis exploratorio de subgrupos por tipo de régimen

Los análisis exploratorios de subgrupos sugirieron proporciones combinadas de pCR más altas con la terapia combinada que con la monoterapia (0,70 [IC del 95 %, 0,63–0,76] frente a 0,53 [IC del 95 %, 0,38–0,67]; p del subgrupo de efectos aleatorios = 0,0268) (Figura 8). Dentro de Wang 2025 [^[10]], la comparación de IBI310 más sintilimab frente a sintilimab en monoterapia representó la única comparación aleatorizada directa. Todas las demás comparaciones de tipos de régimen fueron comparaciones entre estudios indirectas y pueden haber estado sesgadas por las diferencias en el sitio tumoral, el diseño del estudio, la duración del tratamiento y la estrategia de respuesta.

Como se muestra en el análisis exploratorio de subgrupos de la Figura 9, se observó un patrón similar al observado para la pCR para la MPR, con proporciones combinadas de 0,94 (IC del 95 %, 0,89–0,96) para la terapia combinada y 0,76 (IC del 95 %, 0,65–0,84) para la monoterapia (p del subgrupo de efectos aleatorios < 0,0001). Estas estimaciones deben interpretarse como hipótesis generadoras en lugar de como evidencia de una superioridad comparativa definitiva.

Los regímenes combinados también parecieron tener una proporción combinada más alta de cualquier irAE que la monoterapia (0,65 [IC del 95 %, 0,45–0,80] frente a 0,37 [IC del 95 %, 0,27–0,48]; p del subgrupo de efectos aleatorios = 0,0154) (Figura 10). Las definiciones de seguridad y la determinación variaron entre los estudios, lo que limitó la comparación entre estudios.

La proporción combinada de pacientes sometidos a cirugía fue de 0,98 (IC del 95 %, 0,95–1,00) en los grupos de combinación y de 0,90 (IC del 95 %, 0,81–0,95) en los grupos de monoterapia (análisis de efectos aleatorios, p = 0,0063) (Figura 11). Esta diferencia refleja principalmente los protocolos que establecen la necesidad de cirugía y no debe interpretarse como una medida comparativa del potencial de preservación de órganos.

En general, los análisis de subgrupos de regímenes identifican una posible señal de mayor respuesta patológica con la terapia de combinación, junto con una mayor toxicidad inmunitaria de cualquier grado. Dado que estos análisis se basan en un número limitado de grupos y en diferencias sustanciales entre los estudios, son exploratorios y no sustituyen a las comparaciones aleatorizadas directas.

3.10. Análisis de sensibilidad

Los análisis de exclusión de un estudio a la vez no mostraron cambios cualitativos en las conclusiones principales: las estimaciones combinadas de pCR oscilaron entre 0,62 y 0,69 (Figura S1), las estimaciones de MPR entre 0,86 y 0,91 (Figura S2) y las estimaciones de cualquier irAE entre 0,47 y 0,58 (Figura S3). Tras excluir el estudio aleatorizado de fase 1b de Wang, que también se consideró que presentaba un alto riesgo de sesgo, la proporción combinada de pCR fue de 0,67 (IC del 95 %, 0,60–0,73; I2 = 0 %), la de MPR fue de 0,91 (IC del 95 %, 0,81–0,96; I2 = 58,7 %) y la de cualquier irAE fue de 0,61 (IC del 95 %, 0,33–0,83; I2 = 88,0 %) (Figuras S4–S6). En el análisis únicamente de colon, excluyendo el grupo mixto de colon/recto con prolgolimab, la pCR combinada fue de 0,66 (IC del 95 %, 0,52–0,77; I2 = 72,0 %), la de MPR fue de 0,90 (IC del 95 %, 0,79–0,96; I2 = 80,2 %) y la de cualquier irAE fue de 0,58 (IC del 95 %, 0,39–0,75; I2 = 85,6 %) (Figuras S7–S9). Un análisis de sensibilidad post hoc restringido a los grupos que informaron explícitamente sobre los irAE (Chalabi 2024 [^[8]] y ambos grupos de Wang 2025 [^[10],^[21]]; tres grupos, 216 pacientes) arrojó una proporción de irAE de cualquier grado de 0,51 (IC del 95 %, 0,37–0,65; I2 = 78,4 %), lo que fue consistente con la estimación principal. Los modelos de efecto común arrojaron conclusiones direccionalmente consistentes. Estos análisis indican que la señal de respuesta fue robusta, mientras que la heterogeneidad en la MPR y la seguridad no se explicó por completo.

3.11. Certeza de la evidencia

Se consideró que la certeza de la evidencia era muy baja para la pCR, la MPR, los irAE, la cirugía, la cCR/preservación de órganos y los resultados oncológicos a largo plazo. La reducción de la certeza reflejó predominantemente los diseños de fase temprana de un solo grupo, el riesgo de sesgo de selección, la inconsistencia, las comparaciones indirectas, el pequeño número de estudios y eventos, las definiciones heterogéneas de los puntos finales y el seguimiento inmaduro. La evaluación estructurada a nivel del resultado se presenta en la Tabla S4.

3.1. Selección de estudios

La búsqueda en la base de datos identificó 799 registros: 171 de PubMed, 67 de Cochrane CENTRAL, 330 de Scopus y 231 de Web of Science. Tras la eliminación de 267 duplicados, se examinaron 532 registros en cuanto a título y resumen, y se evaluaron 58 informes completos. Cinco estudios prospectivos cumplieron con los criterios de elegibilidad preespecificados. Cuatro estudios independientes contribuyeron con cinco grupos de tratamiento a la síntesis cuantitativa, mientras que un estudio prospectivo de cáncer de recto contribuyó a la síntesis narrativa de la cCR y la preservación de órganos (Figura 1). Como se detalla en el diagrama de flujo PRISMA (Figura 1), los 53 informes completos no elegibles se excluyeron por las siguientes razones: datos insuficientes para la extracción, una intervención o población no elegibles, informes duplicados o superpuestos sin datos únicos y ausencia de un subgrupo de cáncer colorrectal localizado que se pueda extraer.

Las publicaciones de Cercek 2022 [^[13]] y Cercek 2025 [^[14]] fueron informes secuenciales del mismo estudio de fase II con dostarlimab y se vincularon y contaron como un estudio independiente. El informe más reciente de 2025 sustituyó al informe de 2022 para la respuesta clínica completa, el tratamiento no quirúrgico, la durabilidad, la supervivencia libre de recurrencias y el seguimiento. La publicación anterior se conservó solo como el informe histórico inicial y para la información que no fue reemplazada por la actualización; no contenía datos de puntos finales duplicados.

3.2. Características del estudio y de la línea de base

En total, se incluyeron cinco estudios prospectivos. Cuatro estudios contribuyeron con cinco grupos de tratamiento elegibles a la síntesis cuantitativa: tres estudios prospectivos de fase II y un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico de fase 1b con dos grupos de tratamiento. El estudio de fase II con dostarlimab de Cercek, como se refleja en sus publicaciones vinculadas de 2022 y 2025, contribuyó a la síntesis narrativa de la cCR, el tratamiento no quirúrgico y la durabilidad de la preservación de órganos. Las características del estudio y de la línea de base se resumen en la Tabla 1 y la Tabla 2, respectivamente.

Los estudios incluidos se llevaron a cabo en los Estados Unidos, los Países Bajos, Rusia y China, e incluyeron poblaciones de cáncer colorrectal únicamente de recto, únicamente de colon o mixto. Los regímenes sintetizados cuantitativamente incluyeron nivolumab más ipilimumab, nivolumab más relatlimab, prolgolimab, IBI310 más sintilimab y sintilimab en monoterapia. El dostarlimab se evaluó dentro de un programa de tratamiento no quirúrgico para el cáncer de recto. El tratamiento después del tratamiento neoadyuvante varió sustancialmente: la mayoría de los protocolos de cáncer de colon exigieron la resección independientemente de la respuesta clínica, mientras que se permitió el manejo de "observación y espera" después de la cCR en cohortes seleccionadas de cáncer de recto.

La mediana del seguimiento osciló entre 8 y 26 meses en los informes incluidos. El tamaño de la muestra osciló entre 16 y 115 participantes, y la mayoría de las cohortes incluyeron proporciones sustanciales de participantes con enfermedad avanzada o con metástasis ganglionares. Como se muestra en la Tabla 2, las proporciones de variantes asociadas al síndrome de Lynch patógeno informadas oscilaron entre el 19 % (de Gooyer 2024) [^[9]] y el 48 % (Cercek 2025) [^[14]], lo que refleja las diferencias en el sitio tumoral, la exhaustividad de las pruebas hereditarias y la selección de la población entre los estudios. La información molecular fue inconsistente entre los estudios. Los informes disponibles describieron de forma variable el síndrome de Lynch, el dMMR esporádico, las alteraciones de BRAF y RAS, las alteraciones de POLE/POLD1, la carga mutacional tumoral, la infiltración inmune y el ADN tumoral circulante. Sin embargo, estos biomarcadores rara vez se vincularon a numeradores y denominadores específicos de los puntos finales; en consecuencia, no fue factible realizar análisis cuantitativos de predictores fiables.

3.3. Evaluación de la calidad metodológica

Se consideró que el ensayo de fase 1b aleatorizado presentaba algunas preocupaciones con respecto al proceso de aleatorización y un alto riesgo de sesgo debido a las desviaciones de las intervenciones previstas y la falta de datos de resultados; se consideró que la medición de los resultados y la selección del resultado informado presentaban un bajo riesgo (Figura 2A). Dado que este ensayo contribuyó con dos grupos y la única comparación directa de regímenes, se examinó su influencia en un análisis de sensibilidad específico.

Los estudios de un solo grupo demostraron una calidad metodológica generalmente aceptable en la lista de verificación JBI, pero sus diseños no controlados y de etiqueta abierta siguen siendo fuentes importantes de sesgo de selección y limitan la inferencia causal (Figura 2B). La medición de los resultados fue generalmente fiable, aunque los programas de seguimiento, los marcos de respuesta y las evaluaciones pre y postintervención repetidas no fueron uniformes entre los estudios. Estas limitaciones de diseño se incorporaron a la evaluación de la certeza.

3.4. Resultados de eficacia combinados

La población analítica difería según el punto final. Cinco grupos de tratamiento de cuatro estudios independientes contribuyeron con 292 pacientes con evaluación patológica a los análisis de pCR y MPR, mientras que los análisis de cirugía y de irAE combinados utilizaron 305 pacientes tratados. Los numeradores, denominadores, poblaciones analíticas y las razones de las exclusiones específicas de los puntos finales de cada estudio se presentan en la Tabla S2.

La proporción combinada de pCR fue de 0,65 (IC del 95 %, 0,54–0,74), con heterogeneidad moderada a sustancial (I2 = 63,3 %, τ2 = 0,1670, p = 0,0279) (Figura 3). El intervalo de predicción aproximado del 95 % fue de 0,43–0,82, aunque este intervalo es impreciso porque solo había cinco grupos disponibles. Las estimaciones de cada grupo oscilaron entre 0,47 con sintilimab en monoterapia y 0,78 con IBI310 más sintilimab.

La proporción combinada de MPR fue de 0,89 (IC del 95 %, 0,79–0,94), con heterogeneidad sustancial (I2 = 75,4 %, τ2 = 0,5002, p = 0,0027) (Figura 4). El intervalo de predicción aproximado del 95 % fue de 0,62–0,97. Como se muestra en el diagrama de bosque en la Figura 4, las estimaciones de cada grupo oscilaron entre 0,73 con sintilimab en monoterapia y 0,95 con nivolumab más ipilimumab (Chalabi 2024) [^[8]]. Estos resultados indican una regresión tumoral profunda frecuente, pero también una variación sustancial entre los regímenes y las poblaciones de estudio.

3.5. Resultados de seguridad

Los análisis combinados de irAE incluyeron 305 pacientes tratados en cinco grupos. La proporción combinada de cualquier irAE fue de 0,54 (IC del 95 %, 0,36–0,71), con heterogeneidad considerable (I2 = 85,4 %, τ2 = 0,5843, p < 0,0001) (Figura 5); el intervalo de predicción aproximado del 95 % fue de 0,18–0,86. Las definiciones y la atribución variaron entre los estudios. Solo agrupamos los recuentos designados por los investigadores originales como irAE o asignados a una categoría de atribución inmunitaria definida por el estudio; los eventos adversos que surgieron durante el tratamiento, los eventos adversos no relacionados con la inmunidad y los eventos adversos de cualquier causa no se sustituyeron por los irAE. El informe de Cercek se excluyó porque informó sobre eventos adversos de cualquier causa en lugar de un recuento de irAE. Dada la variación residual entre los marcos de atribución, el resultado combinado se interpretó como toxicidad inmunitaria definida por el estudio y se examinó en un análisis de sensibilidad más estricto. Como se muestra en la Figura 5, las estimaciones de cada grupo para cualquier irAE de cualquier grado oscilaron entre 0,33 con prolgolimab en monoterapia y 0,80 con nivolumab más relatlimab, lo que ilustra la considerable heterogeneidad mencionada anteriormente. Las definiciones de seguridad específicas del estudio, incluido el razonamiento para excluir el conjunto de datos de eventos adversos de cualquier causa de Cercek [^[14]] de esta síntesis, se resumen en la Tabla S3A.

3.6. Resultados quirúrgicos

Los datos de cirugía estaban disponibles para 305 pacientes tratados en cinco grupos. La proporción combinada de pacientes sometidos a resección fue de 0,96 (IC del 95 %, 0,86–0,99), con heterogeneidad moderada (I2 = 62,3 %, τ2 = 1,3747, p = 0,0315) (Figura 7). Como se muestra en la Figura 7, las estimaciones de cada grupo oscilaron entre 0,87 con prolgolimab en monoterapia y 1,00 con nivolumab más ipilimumab (Chalabi 2024) [^[8]] y nivolumab más relatlimab (de Gooyer 2024) [^[9]], estos dos últimos reflejando la resección obligatoria según el protocolo independientemente de la respuesta clínica. El intervalo de predicción aproximado del 95 % fue de 0,62–1,00. La resección R0 se informó en 296 de 296 pacientes operados.

La alta proporción de cirugía reflejó principalmente el diseño del protocolo: la mayoría de los estudios de cáncer de colon exigieron la resección independientemente de la respuesta. Por lo tanto, no debe interpretarse como evidencia de eficacia comparativa, necesidad quirúrgica después de la inmunoterapia o el inverso de la preservación de órganos. El potencial de preservación de órganos debe evaluarse por separado en las cohortes en las que se permitió prospectivamente el tratamiento no quirúrgico.

3.7. Resultados de respuesta clínica completa y preservación de órganos

Los resultados de la cCR y la preservación de órganos se analizaron por separado de la pCR porque dependieron de la evaluación clínica, endoscópica y radiológica y de la elegibilidad para la vigilancia no quirúrgica estructurada. La evidencia más sólida surgió de los pacientes seleccionados con cáncer de recto dMMR; estos hallazgos no deben generalizarse a todos los cánceres colorrectales localizados. De los seis grupos resumidos en la Tabla 3, solo la fila de cáncer de recto de Cercek 2025 [^[14]] representa datos de seguimiento maduros del estudio incluido; los estudios restantes se presentan estrictamente como evidencia contextual de apoyo de cohortes o regímenes agnósticos del tumor que incorporan el bloqueo de PD-L1, la quimioterapia, la terapia anti-VEGF o la quimiorradioterapia, y no se incorporaron a la síntesis cuantitativa.

Dentro del estudio de fase II de Cercek incluido, la publicación actualizada de 2025 sustituyó al informe de 2022 para la respuesta completa (cCR), el tratamiento no quirúrgico y los resultados del seguimiento. Los 49 pacientes con cáncer de recto que completaron el tratamiento obtuvieron cCR y optaron por el tratamiento no quirúrgico; 37 presentaban una cCR sostenida a los 12 meses. Este informe actualizado no se consideró como un estudio adicional y siguió estando fuera de la síntesis cuantitativa de la respuesta completa patológica (pCR) porque la respuesta se evaluó de forma no quirúrgica. Otros informes proporcionaron evidencia contextual de apoyo, pero clínicamente heterogénea, que incluía cohortes no rectales o agnósticas en cuanto al tumor, bloqueo de PD-L1 y regímenes que contenían quimioterapia, terapia anti-VEGF o quimiorradioterapia. Las diferencias en la selección, las definiciones de cCR, la intensidad de la vigilancia y el seguimiento impidieron la agrupación. La evidencia descriptiva se presenta en la Tabla 3, mientras que las definiciones específicas del estudio se resumen en la Tabla S3B.

Por lo tanto, la preservación de órganos debe considerarse como una estrategia prometedora adaptada a la respuesta para pacientes con cáncer de recto cuidadosamente seleccionados, tratados en programas multidisciplinarios de observación y espera, en lugar de como una conclusión general para el cáncer colorrectal localizado.

3.8. Resultados oncológicos a largo plazo y durabilidad

Los resultados a largo plazo se informaron de forma inconsistente y seguían siendo preliminares. En el informe actualizado de dostarlimab, la cohorte de cáncer de recto tuvo una supervivencia libre de recurrencia a 2 años del 96% (IC del 95%, 90-100) con una mediana de seguimiento de recurrencia de 30,2 meses, y no se produjeron muertes en ninguna de las cohortes del estudio [^[14]]. En NICHE-2, no se observó recurrencia en un seguimiento medio de 26 meses. NICHE-3 informó de una recurrencia entre 59 pacientes en un seguimiento medio de 8 meses, y todos los pacientes estaban vivos. En el estudio de prolgolimab, se produjeron dos eventos de progresión confirmados; la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) a los 18 meses fueron del 90% cada una, y se informaron tres muertes, ninguna de las cuales se consideró relacionada con el tratamiento. En el ensayo aleatorizado de Wang, no se produjo recurrencia en un seguimiento medio de 21,4 meses; sin embargo, se produjo una muerte en cada brazo, y la supervivencia libre de eventos (SLE) y la SG siguieron siendo preliminares.

La SLP, la SLE, la recurrencia, la muerte y el seguimiento se definieron e informaron utilizando diferentes puntos de partida y formatos temporales, y no se dispuso de razones de riesgo compatibles. Por lo tanto, estos resultados se resumieron de forma narrativa en lugar de agruparlos. El seguimiento, la recurrencia, la supervivencia, la durabilidad de la preservación de órganos y la información sobre el tratamiento de rescate específicos del estudio se proporcionan en la Tabla S5.

3.9. Análisis exploratorio de subgrupos por tipo de régimen

Los análisis exploratorios de subgrupos sugirieron mayores proporciones agrupadas de pCR con la terapia combinada que con la monoterapia (0,70 [IC del 95%, 0,63-0,76] frente a 0,53 [IC del 95%, 0,38-0,67]; p del subgrupo de efectos aleatorios = 0,0268) (Figura 8). Dentro de Wang 2025 [^[10]], la comparación de IBI310 más sintilimab frente a la monoterapia con sintilimab representó la única comparación aleatorizada directa. El resto de las comparaciones de tipo de régimen fueron comparaciones entre estudios indirectas y pudieron haber estado sesgadas por diferencias en el sitio tumoral, el diseño del estudio, la duración del tratamiento y la estrategia quirúrgica y la evaluación de la respuesta.

Como se muestra en el análisis exploratorio de subgrupos de la Figura 9, se observó un patrón similar al observado para la pCR para la respuesta mayor (MPR), con proporciones agrupadas de 0,94 (IC del 95%, 0,89-0,96) para la terapia combinada y 0,76 (IC del 95%, 0,65-0,84) para la monoterapia (subgrupo de efectos aleatorios p < 0,0001). Estas estimaciones deben interpretarse como hipótesis generadoras en lugar de como evidencia de una superioridad comparativa definitiva.

Los regímenes combinados también parecieron tener una mayor proporción agrupada de cualquier irAE que la monoterapia (0,65 [IC del 95%, 0,45-0,80] frente a 0,37 [IC del 95%, 0,27-0,48]; subgrupo de efectos aleatorios p = 0,0154) (Figura 10). Las definiciones de seguridad y la determinación difirieron entre los estudios, lo que limitó la comparación entre estudios.

La proporción agrupada de cirugía fue del 0,98 (IC del 95%, 0,95-1,00) en los brazos de combinación y del 0,90 (IC del 95%, 0,81-0,95) en los brazos de monoterapia (subgrupo de efectos aleatorios p = 0,0063) (Figura 11). Esta diferencia refleja principalmente las vías quirúrgicas establecidas en el protocolo y no debe interpretarse como una medida comparativa del potencial de preservación de órganos.

En general, los análisis de subgrupos de regímenes identifican una posible señal de una mayor respuesta patológica con la terapia combinada, junto con una mayor toxicidad inmunitaria de cualquier grado. Dado que estos análisis se basan en pocos brazos y diferencias sustanciales entre estudios, son exploratorios y no sustituyen a las comparaciones aleatorizadas directas.

3.10. Análisis de sensibilidad

Los análisis de exclusión de un estudio mostraron que no hubo cambios cualitativos en las conclusiones principales: las estimaciones agrupadas de pCR oscilaron entre 0,62 y 0,69 (Figura S1), las estimaciones de MPR entre 0,86 y 0,91 (Figura S2) y las estimaciones de cualquier irAE entre 0,47 y 0,58 (Figura S3). Tras excluir el ensayo aleatorizado de fase 1b de Wang, que también se consideró de alto riesgo de sesgo, la proporción agrupada de pCR fue del 0,67 (IC del 95%, 0,60-0,73; I2 = 0%), la MPR fue del 0,91 (IC del 95%, 0,81-0,96; I2 = 58,7%) y cualquier irAE fue del 0,61 (IC del 95%, 0,33-0,83; I2 = 88,0%) (Figuras S4-S6). En el análisis solo de colon, excluyendo la cohorte mixta de colon/recto de prolgolimab, la pCR agrupada fue del 0,66 (IC del 95%, 0,52-0,77; I2 = 72,0%), la MPR fue del 0,90 (IC del 95%, 0,79-0,96; I2 = 80,2%) y cualquier irAE fue del 0,58 (IC del 95%, 0,39-0,75; I2 = 85,6%) (Figuras S7-S9). Un análisis de sensibilidad post hoc restringido a los brazos que informaron explícitamente de las irAE (Chalabi 2024 [^[8]] y ambos brazos de Wang 2025 [^[10],^[21]]; tres brazos, 216 pacientes) arrojó una proporción de irAE de cualquier grado del 0,51 (IC del 95%, 0,37-0,65; I2 = 78,4%), que fue consistente con la estimación principal. Los modelos de efecto común arrojaron conclusiones direccionalmente consistentes. Estos análisis indican que la señal de respuesta fue sólida, mientras que la heterogeneidad en la MPR y la seguridad siguió sin estar completamente explicada.

3.11. Certeza de la evidencia

Se consideró que la certeza de la evidencia era muy baja para la pCR, la MPR, las irAE, la cirugía, la cCR/preservación de órganos y los resultados oncológicos a largo plazo. La reducción se debió principalmente a diseños de fase temprana de un solo brazo, riesgo de sesgo de selección, inconsistencia, comparaciones indirectas, pocos estudios y eventos, definiciones de puntos finales heterogéneas y un seguimiento preliminar. La evaluación estructurada a nivel de resultado se presenta en la Tabla S4.

4. Discusión

Esta revisión sistemática encontró que la inmunoterapia basada en PD-1 neoadyuvante se asoció con respuestas patológicas profundas frecuentes en el cáncer colorrectal localizado con dMMR/MSI-H. Las proporciones agrupadas de pCR y MPR fueron del 65% y del 89%, respectivamente, y la proporción agrupada de irAE de grado ≥3 fue del 6%. Estas estimaciones son clínicamente convincentes, pero deben interpretarse en el contexto de una evidencia de certeza muy baja derivada predominantemente de estudios pequeños, de fase temprana y de un solo brazo. La proporción agrupada de cirugía del 96% reflejó principalmente la resección establecida en el protocolo y no puede interpretarse como el inverso de la preservación de órganos o como un punto final de eficacia comparativa.

Los hallazgos agrupados son consistentes con los principales estudios prospectivos que han definido este campo. En el cáncer de recto con dMMR, el estudio temprano de dostarlimab estableció la prueba de concepto para el tratamiento no quirúrgico guiado por cCR [^[13]], y el informe maduro reforzó la señal de durabilidad en una cohorte más amplia [^[14]]. En el cáncer de colon, NICHE-2 informó de una MPR del 95% y una pCR del 68% tras un tratamiento corto con nivolumab más ipilimumab [^[8]], mientras que NICHE-3 informó de una respuesta patológica general del 97% y una pCR del 68% con nivolumab más relatlimab [^[9]]. El ensayo aleatorizado de fase 1b de Wang proporcionó la única comparación directa de regímenes y favoreció a IBI310 más sintilimab frente a la monoterapia con sintilimab para la pCR, aunque su fase, su perfil de riesgo de sesgo y sus datos de supervivencia preliminares limitan la inferencia definitiva [^[10]]. Los estudios de prolgolimab y pembrolizumab proporcionan un apoyo adicional para una actividad sustancial con la monoterapia con PD-1 [^[11],^[18],^[19]].

Estas tasas de respuesta contrastan con la regresión patológica limitada observada con la quimioterapia neoadyuvante en el cáncer de colon con dMMR en FOxTROT [^[6]]. El contraste es biológicamente plausible dado la inmunogenicidad de los tumores con dMMR/MSI-H. En el cáncer de recto, el valor clínico potencial se extiende más allá de la regresión tumoral porque evitar la quimiorradioterapia y la resección mayor puede reducir la morbilidad a largo plazo a nivel intestinal, urinario, sexual, de fertilidad y relacionada con la ostomía [^[15],^[16]]. Sin embargo, dicha desescalada requiere una confirmación rigurosa de la cCR y una vigilancia multidisciplinaria sostenida.

La preservación de órganos debe considerarse principalmente en cohortes de cáncer de recto cuidadosamente seleccionadas que se manejen dentro de programas estructurados de observación y espera. El estudio maduro de dostarlimab informó de cCR en todos los pacientes con cáncer de recto tratados y una señal favorable de supervivencia libre de recurrencia [^[14]], mientras que los estudios de pembrolizumab también respaldan el tratamiento adaptado a la respuesta en tumores localizados con dMMR/MSI-H seleccionados [^[18],^[19]]. No obstante, la cCR no es equivalente a la pCR, y la enfermedad residual o nodal puede no detectarse mediante la imagen o la endoscopia. Las estrategias futuras probablemente requerirán la integración de la resonancia magnética rectal, la endoscopia, la exploración digital, la biopsia cuando sea apropiado y la monitorización molecular, como el ADN tumoral circulante, en lugar de depender de una única modalidad de evaluación [^[19],^[23],^[24]].

La aparente ventaja de la terapia combinada en los análisis exploratorios de subgrupos es biológicamente y clínicamente interesante, pero no puede interpretarse como una eficacia comparativa definitiva. La mayoría de las comparaciones fueron indirectas y estuvieron sesgadas por diferencias en la ubicación del tumor, el riesgo basal, la duración del tratamiento, los objetivos de control y la estrategia quirúrgica y la evaluación de la respuesta [^[25],^[26]]. Se ha demostrado una confusión similar en las comparaciones indirectas de regímenes en los metanálisis de las terapias de combinación inmune en otros tumores sólidos. La comparación directa de Wang favoreció el bloqueo dual de CTLA-4/PD-1 para la pCR [^[10]], pero el ensayo fue un estudio de fase 1b, tuvo un alto riesgo de sesgo en dominios importantes y tuvo datos de SLE y SG preliminares. Por lo tanto, la terapia combinada pareció estar asociada con mayores proporciones de respuesta, pero el equilibrio entre la eficacia incremental, la toxicidad inmunitaria, el coste y la complejidad sigue sin resolverse [^[27],^[28]].

Los análisis de sensibilidad ampliados no identificaron una única explicación dominante para la heterogeneidad. La exclusión del ensayo de Wang eliminó la heterogeneidad de la pCR, pero no resolvió la heterogeneidad en la MPR o cualquier irAE, mientras que la restricción a las cohortes solo de colon no redujo materialmente la heterogeneidad. Este patrón sugiere que múltiples factores correlacionados, incluidos el régimen, la duración del tratamiento, el diseño, la enfermedad basal, la evaluación de la respuesta y la atribución de la toxicidad, contribuyeron simultáneamente [^[29]]. No se realizó una metarregresión porque solo había cuatro estudios cuantitativos independientes disponibles. El estadio tumoral, el estado de los ganglios, la carga tumoral y los biomarcadores más allá de dMMR/MSI-H no pudieron ajustarse a nivel del paciente. La TMB, las alteraciones de POLE/POLD1, el estado de BRAF/RAS, la infiltración inmunitaria y el ctDNA se informaron de forma inconsistente y rara vez se vincularon a numeradores y denominadores específicos de los puntos finales; en consecuencia, no fue posible realizar un análisis cuantitativo fiable de los predictores [^[30]]. Es importante señalar que solo un ensayo aleatorizado (Wang 2025, fase 1b, considerado de alto riesgo de sesgo) aportó datos comparativos directos del régimen; el resto de la evidencia proviene de estudios de un solo brazo y de etiqueta abierta, por lo que las proporciones agrupadas basadas en los brazos no pueden establecer la eficacia comparativa entre los regímenes.

Varias limitaciones deben atenuar la interpretación. En primer lugar, la base de evidencia era limitada y estaba dominada por estudios de fase temprana, de un solo brazo y de diseño abierto, con solo un ensayo aleatorizado. En segundo lugar, las proporciones basadas en los brazos no pueden controlar las diferencias entre los estudios ni establecer una eficacia comparativa causal [^[31]]. En tercer lugar, los datos agregados impidieron el ajuste a nivel del paciente para el estadio, el estado de los ganglios, la carga tumoral y los biomarcadores. En cuarto lugar, las definiciones de respuesta, la atribución de seguridad, las vías quirúrgicas y los programas de seguimiento variaron, y los eventos graves fueron poco frecuentes. En quinto lugar, la recurrencia, la supervivencia libre de enfermedad (DFS), la supervivencia libre de eventos (EFS), la supervivencia global (OS), la durabilidad de la preservación de órganos, el crecimiento local y los resultados del tratamiento de rescate eran inmaduros o se informaron de forma inconsistente. En sexto lugar, no se pudo evaluar el sesgo de publicación y los efectos de los estudios pequeños con menos de 10 estudios. Por último, la certeza de la evidencia fue muy baja en todos los resultados. Los estudios comparativos prospectivos más amplios deben utilizar puntos finales patológicos, clínicos, de seguridad, perioperatorios, de supervivencia y de observación estandarizados, y deben informar los resultados por sitio tumoral y subgrupos de biomarcadores clínicamente relevantes [^[32],^[33]].

5. Conclusiones

La evidencia que respalda la inmunoterapia basada en PD-1 neoadyuvante en el cáncer colorrectal localizado dMMR/MSI-H sigue siendo predominantemente de fase temprana, de un solo brazo y de muy baja certeza en todos los resultados evaluados; solo un ensayo aleatorizado, considerado de alto riesgo de sesgo, contribuyó con datos comparativos directos sobre el régimen. Dentro de esta limitación, las tasas combinadas de respuesta patológica completa (65%) y respuesta patológica mayor (89%) fueron altas, y la tasa combinada de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario de grado ≥3 fue baja (6%). Sin embargo, estas estimaciones basadas en los brazos se derivan de cohortes no controladas y heterogéneas y no pueden interpretarse como efectos comparativos del tratamiento. El 96% de la proporción combinada de cirugías refleja en gran medida las vías de resección establecidas en el protocolo, más que una medida comparativa del potencial de preservación de órganos. La respuesta clínica completa y la preservación de órganos fueron prometedoras, específicamente dentro de la cohorte estructurada y madura de cáncer de recto sometida a observación y espera, y no deben extrapolarse al cáncer colorrectal localizado en general. Se necesitan estudios comparativos prospectivos más amplios que utilicen puntos finales patológicos, clínicos, de seguridad, perioperatorios, de supervivencia y de observación estandarizados, con un seguimiento oncológico más prolongado, antes de que la inmunoterapia neoadyuvante pueda incorporarse a las vías de tratamiento de rutina para el cáncer colorrectal localizado dMMR/MSI-H.