La calibración de la señalización de las células CAR promueve la división celular asimétrica para dirigir el destino de las células CAR-T y potenciar su actividad antitumoral.

La división celular asimétrica (DCA) es un mecanismo conservado evolutivamente que diversifica el destino de las células T; sin embargo, aún se desconoce cómo la señalización del receptor modificado regula la DCA en las células T con receptores quiméricos de antígenos (CAR). Aquí, demostramos que la interacción con el antígeno induce la DCA en las células T-CAR a través de la herencia polarizada de la sinapsis inmune del receptor CAR (CARIS), lo que favorece la generación de progenie con trayectorias funcionales divergentes. La progenie CARalta adquiere un estado efímero similar al de las células efectoras, mientras que la progenie CARbaja conserva características similares a las de las células de memoria, con una mayor persistencia y una eficacia antitumoral superior. Identificamos la intensidad de la señalización del receptor CAR como un determinante ajustable de esta bifurcación del destino: la mutación selectiva de los motivos de activación basados en tirosina del inmunorreceptor CD3ζ (CAR 1XX) mejora la DCA.

Mecánicamente, la señalización 1XX promueve el acoplamiento premitótico de la CARIS al MTOC a través del eje de polaridad PLCγ1-diacilglicerol (DAG), lo que permite la herencia asimétrica de la CARIS. Los estudios de transferencia adoptiva respaldan aún más la relación entre la asimetría impulsada por la señalización, la determinación del destino y la eficacia terapéutica. En conjunto, nuestros hallazgos revelan que la señalización del receptor CAR es un regulador de la diversificación del destino a través de la división asimétrica acoplada a la sinapsis.