El aumento de MPS1 transforma la corona fibrosa en una fuente de inestabilidad cromosómica en el cáncer de colon.

La inestabilidad cromosómica (CIN), caracterizada por la segregación recurrente incorrecta de los cromosomas, alimenta la heterogeneidad intratumoral y la evolución tumoral.

Sin embargo, sus causas moleculares proximales siguen sin estar bien definidas. Los análisis genómicos y transcriptómicos a escala tumoral asocian la sobreexpresión de MPS1 con la CIN en los carcinomas de colon. De manera consistente, las células de cáncer de colon derivadas de pacientes con CIN+ muestran niveles elevados de MPS1, frecuentes uniones merotélicas de cinetocoro-microtúbulo y cromosomas rezagados que se suprimen mediante la inhibición parcial de MPS1. Por el contrario, la sobreexpresión ectópica de MPS1 en células casi diploides que, de otro modo, son estables, reproduce fenotípicamente estos defectos, induciendo la formación de micronúcleos y la divergencia cariotípica.

Mecánicamente, la sobreactividad de MPS1 mantiene la fosforilación de ROD en Thr13/Ser15, manteniendo continuamente el ensamblaje de la corona fibrosa a pesar de las uniones terminales maduras. La microscopía 3D-STED revela configuraciones de interfaz dividida en las que los microtúbulos de los polos opuestos se unen a la superficie canónica del cinetocoro y a un dominio de corona espacialmente distinto, lo que explica cómo se forma y persiste la merotelía hasta la anafase. La interrupción del ensamblaje de la corona restaura la fidelidad de la segregación cromosómica en las células RPE-1 con sobreexpresión de MPS1 y en las células de cáncer de colon derivadas de pacientes con CIN+. En conjunto, nuestros hallazgos establecen la sobreexpresión de MPS1 como un impulsor de la CIN y revelan cómo la reprogramación transcripcional oncogénica de la señalización mitótica convierte una estructura de captura de microtúbulos transitoria en una fuente patológica de merotelía y segregación incorrecta de los cromosomas en el cáncer de colon.