La dihidropirimidina deshidrogenasa modula la respuesta inmune a la inhibición de los puntos de control en el cáncer colorrectal con deficiencia en la reparación del desajuste y alta inestabilidad de microsatélites.

El tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) ha mejorado radicalmente los resultados para los pacientes con cáncer colorrectal metastásico de alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H).

Sin embargo, la resistencia intrínseca y adquirida sigue siendo una preocupación importante. La vía de las pirimidinas regula la respuesta inmune innata y puede ofrecer una oportunidad para mejorar la eficacia de los ICIs mediante la modulación del metabolismo de las pirimidinas. La identificación de los mecanismos de resistencia primarios, adaptativos y adquiridos, y el desarrollo de estrategias aplicables para superar la resistencia y ampliar los beneficios de los ICIs, es de suma importancia. Nuestro grupo es el primero en demostrar que la vía metabólica de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD; gen DPYD) predice la eficacia de los ICIs en tumores MSI-H.

Se realizó un análisis retrospectivo de polimorfismos de un solo nucleótido en la línea germinal en pacientes con una cohorte de cáncer colorrectal MSI-H (Instituto de Oncología de Veneto; OIOV-IRCCS, Padua, Italia) tratados con inmunoterapia. Se trataron modelos de ratones sinérgicos MC38 MSI-H con knockout o sobreexpresión de Dpyd con anti-proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y anti-proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) solos o en combinación, y se estudió su efecto sobre el crecimiento tumoral y su microentorno. En nuestro análisis de datos del mundo real, las variantes genéticas en DPYD se asociaron con la supervivencia libre de progresión y la respuesta tumoral en pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSI-H tratados con ICIs. En estudios preclínicos, se observó una eliminación completa del tumor en el 100% de los ratones con tumores con knockout de Dpyd tratados con una combinación de anti-PD-1 y anti-CTLA-4, lo que se validó aún más mediante la inhibición farmacológica de DPD utilizando eniluracil.

Nuestros resultados mostraron que la vía de las pirimidinas tiene una fuerte asociación con la respuesta al tratamiento con inmunoterapia en el cáncer colorrectal.

Estos hallazgos pueden respaldar el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento que exploten la inhibición de DPD en tumores MSI-H y su rápida integración en la clínica.