Mecanismo de generación de neoantígenos y avances en las inmunoterapias basadas en neoantígenos en el cáncer colorrectal.

El cáncer colorrectal (CCR) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad relacionadas con el cáncer en todo el mundo. Las modalidades terapéuticas convencionales, como la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia, ofrecen resultados subóptimos en la enfermedad avanzada o recurrente, mientras que los inhibidores de los puntos de control inmunitario demuestran un beneficio clínico duradero casi exclusivamente en el subgrupo de inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H), que constituye solo aproximadamente el 15% de los casos de CCR. Esta marcada brecha terapéutica pone de manifiesto una necesidad médica insatisfecha de inmunoterapias novedosas y basadas en mecanismos. Los neoantígenos tumorales, péptidos inmunogénicos que surgen de mutaciones somáticas y se presentan exclusivamente en las células malignas, representan objetivos muy prometedores para la inmunoterapia de precisión, debido a su estricta expresión restringida al tumor y al riesgo insignificante de toxicidad fuera del tumor.

Esta revisión describe los mecanismos moleculares que impulsan la generación de neoantígenos en el CCR, incluidos las mutaciones de desplazamiento de la fase de lectura, las variantes de un solo nucleótido, el empalme alternativo del ARN y los epítopos derivados del ARN circular.

Además, se describe en detalle la cascada inmunológica por la cual estos neoantígenos se procesan, se presentan a través de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y son reconocidos por los linfocitos T CD8+ y CD4+ específicos del antígeno, para inducir una potente inmunidad antitumoral. Posteriormente, se evalúan las plataformas terapéuticas dirigidas a los neoantígenos, que abarcan vacunas de neoantígenos personalizadas (formulaciones basadas en péptidos, ARN y células dendríticas, así como sistemas de administración combinada innovadores) y terapias adoptivas con linfocitos T, incluidas las terapias con linfocitos infiltrantes tumorales (TIL), las terapias con linfocitos T con receptores quiméricos de antígenos (CAR-T) y las terapias con linfocitos T con receptores de células T modificados (TCR-T), que están diseñadas para reconocer los epítopos derivados de los neoantígenos. Aunque los desafíos, como la baja carga mutacional tumoral (TMB), la evasión inmunitaria adaptativa y la expresión heterogénea espacial de los neoantígenos, siguen obstaculizando la eficacia clínica general, las soluciones emergentes, como la administración basada en exosomas modificados, la inducción farmacológica de la presentación de neoantígenos (por ejemplo, mediante RECTAS) y los regímenes combinados diseñados racionalmente (por ejemplo, con 5-fluorouracilo o bevacizumab), están demostrando una actividad preclínica prometedora. De cara al futuro, el direccionamiento estratégico de los neoantígenos derivados de las mutaciones de los genes impulsores clonales y el desarrollo clínico acelerado de las plataformas de vacunas de neoantígenos de última generación tienen un potencial significativo para redefinir el paradigma de tratamiento para los pacientes con CCR.