Radioterapia profiláctica: modificación del microambiente inmunitario, efectos, mecanismos y aplicaciones clínicas para prevenir la metástasis tumoral.

La metástasis tumoral sigue siendo la principal causa de muerte relacionada con el cáncer, especialmente en pacientes con enfermedad metastásica a distancia, que aún presentan malos resultados a pesar de los importantes avances en los tratamientos sistémicos.^[1],^[2] Es un proceso biológico complejo y multifásico que incluye la invasión local del tejido, la entrada en los vasos sanguíneos, la supervivencia en la circulación, la salida hacia los tejidos distantes, la posible latencia y el eventual establecimiento de tumores secundarios.^[3],^[4],^[5],^[6],^[7] Una vez que se desarrolla una metástasis manifiesta, la curación es poco común para muchos tipos de tumores. Por lo tanto, una pregunta importante en radiooncología es si la irradiación profiláctica se puede aplicar a órganos o regiones linfáticas de alto riesgo antes de que se produzca una progresión metastásica detectable.

La radioterapia profiláctica (RT) se ha basado históricamente en un concepto citotóxico dirigido a erradicar focos tumorales microscópicos en regiones consideradas de alto riesgo de recurrencia futura. Las aplicaciones clínicas más establecidas incluyen la irradiación craneal profiláctica (ICP) para el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), la irradiación pulmonar total o la irradiación pulmonar profiláctica (IPT/IPP) en pacientes seleccionados con sarcoma y la irradiación nodal electiva (INE) para ciertos tumores sólidos. En entornos clínicos seleccionados, estos enfoques pueden reducir el riesgo de metástasis cerebrales (MC), disminuir la diseminación metastásica pulmonar o reducir la recurrencia nodal regional. Sin embargo, su impacto en la supervivencia global (SG) sigue siendo variable y está influenciado por factores como el contexto de la enfermedad, las estrategias de vigilancia por imagen, las terapias sistémicas y de rescate disponibles, la selección de pacientes y la toxicidad relacionada con el tratamiento.

Los avances en radiobiología han ampliado la comprensión de la irradiación profiláctica más allá de su función citotóxica tradicional. La radiación se reconoce ahora como un importante modulador del microambiente tumoral, capaz de desencadenar la muerte celular inmunogénica, activar las vías cGAS-STING/interferón de tipo I, mejorar la presentación de antígenos, remodelar las poblaciones inmunitarias mieloides y linfoides y alterar las barreras estromales y vasculares.^[8],^[9],^[10],^[11],^[12] Por el contrario, una dosis de radiación subóptima, un diseño de campo, una sincronización o una selección de objetivo inadecuados pueden provocar efectos adversos como la linfopenia inducida por la radiación (LIR), lesiones en los ganglios linfáticos drenantes, la activación del factor de crecimiento transformante β (TGF-β) y las vías mediadas por el factor inducible por hipoxia-1α (HIF-1α), y el desarrollo de remodelación de tejidos inmunosupresores o pro-metastásicos.^[8],^[13],^[14],^[15],^[16] Por lo tanto, el valor de la RT profiláctica debe evaluarse no solo por su capacidad para cubrir los objetivos anatómicos, sino también por su influencia general en la inmunidad antitumoral sistémica y los microambientes metastásicos específicos del órgano.

En esta revisión, presentamos una visión general crítica y organizada de la RT profiláctica como un enfoque específico del contexto para prevenir la enfermedad metastásica. Comenzamos definiendo su marco conceptual y diferenciando la verdadera irradiación profiláctica de órganos o regiones linfáticas de la RT adyuvante postoperatoria, la irradiación total del cuerpo utilizada para el acondicionamiento y la RT dirigida a metástasis establecidas pero asintomáticas. A continuación, revisamos la evidencia clínica disponible según el sitio objetivo y el entorno de tratamiento, al tiempo que integramos la comprensión actual de la cascada de invasión-metástasis y la formación del nicho pre-metastásico (NPM). Además, examinamos los efectos inmunitarios dependientes de la dosis, el posible papel de la radioterapia de baja dosis (RTBD), las toxicidades relacionadas con el tratamiento, la LIR, el desarrollo de biomarcadores, las estrategias de combinación con terapias sistémicas, las controversias en curso y las direcciones futuras hacia la prevención de metástasis basada en la precisión.

Radioterapia profiláctica: Definición y clasificación

En esta revisión, la verdadera RT profiláctica se refiere a la irradiación administrada a un órgano o región linfática clínicamente y radiográficamente libre de enfermedad que se considera biológicamente o anatómicamente de alto riesgo de diseminación metastásica futura o recurrencia regional. Un requisito clave de esta definición es la ausencia de enfermedad detectable dentro del sitio irradiado en el momento del tratamiento. Este concepto es distinto de varios enfoques radioterapéuticos relacionados pero fundamentalmente diferentes. En primer lugar, la RT adyuvante postoperatoria tiene como objetivo principal mejorar el control local mediante la erradicación de la enfermedad residual microscópica dentro del lecho del tumor primario o los tejidos regionales adyacentes después de la cirugía. Aunque es de naturaleza preventiva, se dirige principalmente a áreas de enfermedad conocida en lugar de a posibles sitios metastásicos futuros. En segundo lugar, la RT dirigida a metástasis establecidas pero asintomáticas, como las lesiones óseas de alto riesgo, representa una intervención temprana para la enfermedad metastásica ya existente, en lugar de un verdadero tratamiento profiláctico de una región clínicamente negativa. La INE se encuentra dentro de una zona gris conceptual. Cuando se tratan las regiones de ganglios linfáticos clínicamente afectadas debido a patrones predecibles de diseminación linfática, la INE funciona como una forma de RT profiláctica regional. Sin embargo, a diferencia de la profilaxis dirigida al órgano, sus efectos inmunológicos son más complejos porque los ganglios linfáticos drenantes sirven como sitios críticos para la presentación de antígenos y la activación de las células T. Como resultado, la irradiación extensa de los ganglios linfáticos puede eliminar los depósitos tumorales ocultos al tiempo que compromete las respuestas inmunitarias antitumorales sistémicas. Estos límites conceptuales se describen en la Tabla 1.

Evidencia clínica estratificada por sitio objetivo y escenario de tratamiento

La evidencia clínica de la RT profiláctica es muy heterogénea en los diferentes sitios de la enfermedad y los contextos de tratamiento. Los datos más sólidos y consistentes demuestran reducciones en la metástasis o la recurrencia regional específicas del sitio, mientras que los efectos en la SG siguen siendo variables y dependientes del contexto. En consecuencia, las interpretaciones clínicas deben estar alineadas con la solidez de la evidencia, los puntos finales evaluados y el entorno de la enfermedad específico. Los principales patrones de evidencia en los diferentes escenarios clínicos se resumen en la Tabla 2.

Metástasis cerebrales e irradiación craneal profiláctica

Las MC son un sitio de progresión común y un importante contribuyente a la morbilidad neurológica en el cáncer de pulmón, especialmente en el CPCP, que se disemina con frecuencia por vía intracraneal. La ICP tiene la evidencia de respaldo más sólida entre los enfoques de RT profiláctica. En pacientes con CPCP en estadio limitado (CPCP-EL) que logran una respuesta completa o parcial después de la quimiorradioterapia, la ICP reduce el riesgo de MC en aproximadamente un 50 %. Los metaanálisis también sugieren un beneficio de supervivencia modesto pero significativo, con un aumento absoluto de aproximadamente el 5 % en la SG a los 3 años.^[17],^[18] Un ensayo aleatorizado reciente demostró además tasas más bajas de MC con la ICP que con la vigilancia por RM sola. Sin embargo, no se observó SG, lo que indica que la ICP puede ofrecer menos ventajas con la vigilancia por RM moderna y los tratamientos de rescate eficaces en pacientes seleccionados adecuadamente.^[19]

El debate es aún más prominente en el CPCP en estadio extenso (CPCP-EE), donde los resultados están muy influenciados por el uso de la RM de base y la intensidad de la vigilancia. En el estudio EORTC, la ICP redujo las MC sintomáticas y mejoró la SG en los pacientes que respondieron al tratamiento inicial, lo que apoya su uso clínico.^[20] Sin embargo, este ensayo se vio limitado por la ausencia de RM cerebral de base y seriadas obligatorias, lo que sugiere la posibilidad de que algunos pacientes presentaran metástasis intracraneales no detectadas al inicio. En contraste, un ensayo aleatorizado japonés que requería la exclusión de MC de base mediante RM y la vigilancia programada por RM encontró que la ICP redujo las MC sin mejorar la SG.^[21] Esta discrepancia subraya que prevenir las metástasis en un sitio de refugio no necesariamente mejora la supervivencia, especialmente en presencia de enfermedad de base oculta, progresión extracraneal, tratamiento de rescate eficaz o toxicidad relacionada con el tratamiento.

La evidencia del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) también subraya la separación entre la prevención de metástasis y la supervivencia. En el ensayo RTOG 0214 de CPCNP en estadio III, la ICP redujo significativamente las MC sin mejorar la SG.^[22] Estudios posteriores también han indicado una enfermedad sintomática intracraneal retrasada y un mejor control intracraneal, pero sin un beneficio de supervivencia consistente.^[23] En particular, el estudio PRoT-BM final informó recientemente sobre los resultados a largo plazo en pacientes con CPCNP en estadio IIIB/IV de alto riesgo sin afectación del SNC de base. En este ensayo aleatorizado de fase II de un solo centro, la ICP (25 Gy/10 fracciones) redujo significativamente la incidencia de MC a los 5 años y mejoró la mediana de SG en esta cohorte de alto riesgo, sin un claro deterioro neurocognitivo detectado en el Mini-Mental State Examination (MMSE).^[24] Sin embargo, el pequeño tamaño de la muestra y el diseño de un solo centro hacen que estos resultados sean exploratorios y necesiten validación en ensayos de fase III multicéntricos más amplios. En consecuencia, la ICP sigue siendo investigacional en lugar de una práctica estándar en el CPCNP. La evidencia de apoyo y la evidencia en contra en el CPCP-EL, el CPCP-EE y el CPCNP se resumen en la Tabla 3.

El beneficio de la ICP también se ve limitado por las preocupaciones sobre la neurotoxicidad tardía. Los supervivientes a largo plazo pueden desarrollar deterioro cognitivo, déficits de memoria, fatiga y una calidad de vida reducida, lo que afecta negativamente a la supervivencia. Para mitigar estos efectos, la ICP con evitación hipocampal (ICP-EH) ha surgido como un enfoque neuroprotector que puede reducir el deterioro de la memoria al tiempo que preserva el control intracraneal.^[25] Las estrategias adicionales, que incluyen la memantina, la mejora de la selección de pacientes y la vigilancia neurocognitiva de rutina, pueden mejorar aún más la tolerabilidad.

En conjunto, la ICP destaca tanto las fortalezas como las limitaciones de la RT profiláctica. Aunque reduce eficazmente las MC, especialmente en el CPCP, su impacto en la SG depende de factores como el estadio de la enfermedad, la vigilancia por RM, la carga de enfermedad extracraneal, la disponibilidad de tratamiento de rescate y la toxicidad relacionada con el tratamiento. En la era de las técnicas de imagen avanzadas y la inmunoterapia, la ICP debe guiarse por una evaluación individualizada de los riesgos y los beneficios en lugar de un uso de rutina. Los factores clave de decisión incluyen los hallazgos de la RM de base, la supervivencia esperada, la carga de enfermedad extracraneal, el riesgo neurocognitivo, la idoneidad para las técnicas de evitación hipocampal y las preferencias del paciente. Los beneficios de la ICP también deben sopesarse con la vigilancia intensiva por RM con tratamiento de rescate oportuno, lo que puede proporcionar un equilibrio similar entre eficacia y toxicidad en pacientes seleccionados.

Metástasis pulmonares e irradiación pulmonar: evidencia histórica y limitaciones modernas

Los pulmones son un sitio común de diseminación metastásica en varios sarcomas pediátricos y de adultos jóvenes, en particular el sarcoma de Ewing y el osteosarcoma. Como resultado, la IPT y la IPT se exploraron históricamente como enfoques para eliminar las micrometástasis pulmonares ocultas antes de que se volvieran clínicamente detectables. Gran parte de la evidencia que respalda estas estrategias se generó antes de la aparición de las técnicas de imagen avanzadas, las técnicas de RT conformales modernas y los regímenes de quimioterapia multiagentes actuales, todos los cuales han cambiado sustancialmente el manejo del riesgo de metástasis. Las primeras investigaciones en el osteosarcoma produjeron resultados mixtos. Si bien un ensayo aleatorizado que evaluó la IPT bilateral no demostró mejoras en la SG o la incidencia de metástasis pulmonares, los estudios retrospectivos e históricos posteriores informaron un mejor control pulmonar y, en algunos casos, una mejora de la supervivencia libre de enfermedad. Sin embargo, estos beneficios no se acompañaron de forma constante de una clara ventaja en la SG.^[26],^[27],^[28] Varios estudios tempranos en el sarcoma de Ewing también investigaron el uso de IPT o IPT; sin embargo, sus conclusiones se vieron limitadas por pequeñas cohortes de pacientes, metodologías retrospectivas y una variabilidad sustancial en los enfoques de tratamiento sistémico.^[29],^[30] En consecuencia, la literatura histórica de IPT/IPT debe considerarse como que proporciona un apoyo biológico y clínico preliminar para el concepto, en lugar de servir como evidencia definitiva para su aplicación de rutina en la práctica contemporánea.^[30]

Es importante destacar que el papel de la irradiación de todo el cuerpo (WLI) en la práctica clínica actual varía según el tipo de enfermedad. En el sarcoma de Ewing, sigue incorporándose en el tratamiento multimodal para pacientes cuidadosamente seleccionados con enfermedad metastásica pulmonar, especialmente aquellos con metástasis pulmonares aisladas o una respuesta favorable a la quimioterapia sistémica. No obstante, el alcance de su beneficio clínico y el potencial de toxicidad relacionada con el tratamiento a largo plazo siguen siendo áreas de debate e investigación en curso.^[31],^[32] Las guías de consenso recientes recomiendan considerar la WLI para pacientes cuidadosamente seleccionados con sarcoma de Ewing y metástasis pulmonares. Sin embargo, las decisiones de tratamiento en el contexto de la enfermedad recurrente se adaptan cada vez más a los factores individuales del paciente, incluidos la carga metastásica, la respuesta al tratamiento, la edad, la toxicidad y la disponibilidad de opciones terapéuticas locales y sistémicas.^[32],^[33] En comparación, la evidencia que respalda la irradiación linfática profiláctica (PLI) en el osteosarcoma sigue siendo limitada. Por lo tanto, el tratamiento contemporáneo de la recurrencia pulmonar en el osteosarcoma se basa principalmente en la terapia sistémica, el control radiológico estrecho y la resección quirúrgica de las metástasis pulmonares siempre que sea factible.^[26],^[27],^[28],^[30] En consecuencia, la PLI/WLI no debe considerarse una estrategia profiláctica universal para todos los sarcomas. En cambio, representa una estrategia con importancia histórica y aplicabilidad contemporánea selectiva, cuyo valor está determinado en gran medida por el subtipo tumoral específico, el patrón de diseminación metastásica, el contexto del tratamiento y la disponibilidad de terapias de rescate eficaces.

La toxicidad relacionada con el tratamiento sigue siendo un desafío importante, ya que los pulmones son particularmente sensibles a las lesiones por radiación. Las posibles complicaciones incluyen neumonitis por radiación, fibrosis pulmonar, alteración restrictiva de la función pulmonar y secuelas respiratorias a largo plazo, especialmente en niños y adolescentes. Estos riesgos pueden aumentar aún más cuando la WLI se combina con tratamientos sistémicos intensivos, como la quimioterapia de alta dosis, lo que destaca la importancia de una cuidadosa selección del paciente y una evaluación de riesgos antes de iniciar el tratamiento.^[34] Los enfoques modernos de radioterapia, incluida la WLI basada en protones y la terapia de protones de intensidad modulada (IMPT), tienen el potencial de mejorar la conformidad de la dosis y reducir la exposición a estructuras críticas adyacentes, como el corazón y la mama. Sin embargo, la evidencia actual sigue siendo limitada, derivada en gran medida de análisis retrospectivos, experiencias de un solo centro, estudios dosimétricos o informes de fase temprana.^[35],^[36] Como resultado, es necesaria una validación prospectiva dentro de los esquemas de tratamiento multimodal contemporáneo antes de extender la PLI/WLI más allá de los contextos de sarcoma cuidadosamente seleccionados.

Irradiación nodal electiva para el control de la metástasis regional

La ENI tiene como objetivo tratar las regiones de los ganglios linfáticos que son clínicamente no afectadas, pero que se consideran de alto riesgo de albergar enfermedad microscópica, basándose en los patrones de drenaje anatómico o el comportamiento biológico. En contraste con la PCI, que se dirige a un sitio santuario distante, la ENI se dirige a las cuencas linfáticas que no solo sirven como posibles reservorios de metástasis ocultas, sino que también desempeñan un papel esencial en la regulación inmunitaria, incluida la presentación de antígenos y la activación de las células T. En consecuencia, el papel de la ENI varía sustancialmente entre los diferentes tipos de enfermedad y está influenciado por múltiples factores, incluida la probabilidad de enfermedad nodal subclínica, la precisión de la estadificación, el riesgo de diseminación metastásica a distancia, la tolerancia de los tejidos normales y la integración con la terapia sistémica. A continuación, se presenta un resumen de los datos clínicos clave que evalúan los beneficios y las limitaciones de la ENI en diferentes tipos de tumores en la Tabla 4.

En el carcinoma nasofaríngeo (CNF), la ENI está fuertemente justificada por el patrón característico y altamente predecible de diseminación linfática cervical. No obstante, los datos contemporáneos respaldan cada vez más un cambio de la cobertura nodal indiscriminada hacia estrategias de irradiación más adaptadas al riesgo y desescaladas. En un ensayo aleatorizado multicéntrico de fase III que involucró a pacientes con CNF N0-N1, la irradiación electiva de solo el cuello superior demostró una no inferioridad en comparación con la irradiación de todo el cuello para la supervivencia libre de recurrencia regional, al tiempo que reducía la toxicidad relacionada con el tratamiento a largo plazo.^[37] Este estudio es especialmente significativo, ya que destaca que la ENI moderna no consiste en ampliar los campos electivos tanto como sea posible, sino más bien en mantener un control eficaz de la enfermedad regional al tiempo que se minimiza la irradiación innecesaria de los tejidos normales.

En el cáncer de mama, la irradiación nodal regional (RNI) representa uno de los enfoques relacionados con la ENI más establecidos, con una sólida evidencia clínica. El ensayo MA.20 demostró que la adición de RNI a la irradiación de toda la mama redujo el riesgo de recurrencia de la enfermedad; sin embargo, no condujo a una mejora significativa en la supervivencia global (OS) y se asoció con tasas más altas de toxicidades, como neumonitis y linfedema.^[40] De manera similar, el estudio EORTC 22922/10925 mostró que la irradiación de los ganglios linfáticos internos de la mama y supraclaviculares mediales disminuyó tanto las tasas de recurrencia como la mortalidad específica por cáncer de mama, aunque no se observó una mejora estadísticamente significativa en la OS a largo plazo.^[41] En conjunto, estos hallazgos respaldan el uso de RNI en pacientes cuidadosamente seleccionados con alto riesgo, al tiempo que enfatizan que las ganancias en el control regional o la supervivencia libre de enfermedad no siempre se traducen en una ventaja consistente en la OS.

En el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado, el papel de la ENI ha evolucionado hacia un uso más selectivo. La adopción de la estadificación basada en PET/TC, la quimioterapia concurrente y las técnicas avanzadas de radiación conformacional ha llevado a la sustitución generalizada de la ENI de rutina por la radioterapia de campo involucrado (IFRT). Un estudio aleatorizado prospectivo demostró que la IFRT no produjo tasas más altas de insuficiencia nodal aislada y permitió una escalada de dosis más segura en comparación con la ENI, mientras que un metaanálisis posterior informó de manera similar que no hubo una diferencia significativa en la insuficiencia nodal electiva entre los dos enfoques.^[42],^[43] Estos datos no respaldan el uso de rutina de la ENI en el CPNM, especialmente dado que los campos de radiación más grandes pueden aumentar la toxicidad pulmonar y esofágica y potencialmente afectar la función inmunitaria sistémica.

En el cáncer de esófago, el uso de la ENI sigue siendo un tema de debate en curso. Aunque el esófago tiene una extensa red linfática longitudinal que respalda la justificación de la cobertura nodal electiva, los estudios existentes son muy variables, y difieren en el subtipo histológico, la ubicación del tumor, la estrategia de tratamiento y el manejo quirúrgico. En el entorno neoadyuvante, un metaanálisis en red informó que no hubo diferencias significativas entre los enfoques de irradiación basados en la ENI y la irradiación de campo involucrado en términos de OS, recurrencia locorregional, metástasis a distancia, tasas de resección R0 o mortalidad posoperatoria.^[44] Estudios retrospectivos más recientes en el carcinoma de células escamosas esofágico localmente avanzado sugieren que la ENI puede exponer a los órganos de riesgo circundantes a dosis de radiación más altas y asociarse con una mayor toxicidad relacionada con el tratamiento, mientras que la IFI puede producir resultados comparables en la supervivencia libre de enfermedad y la OS en pacientes adecuadamente seleccionados.^[45] En consecuencia, la ENI en el cáncer de esófago debe adaptarse a los perfiles de riesgo individuales en lugar de presumir una superioridad basada únicamente en una cobertura de destino más extensa.

En el cáncer de cuello uterino, la irradiación profiláctica paraaórtica se considera una indicación adicional límite. El ensayo RTOG 79-20 informó de una mejora en la OS a los 10 años con la irradiación de campo extendido (pélvica más paraaórtica) en comparación con la irradiación pélvica sola; sin embargo, este beneficio se acompañó de tasas significativamente más altas de toxicidad grave. Es importante destacar que estos resultados se generaron en una época anterior a los estándares contemporáneos, como la quimiorradioterapia concurrente, la planificación basada en IMRT, la estadificación basada en PET y la braquiterapia moderna guiada por imágenes.^[46] Las revisiones contemporáneas indican que la irradiación profiláctica de campo extendido puede ser técnicamente factible utilizando técnicas basadas en la conformación o IMRT en pacientes cuidadosamente seleccionados con alto riesgo; sin embargo, su impacto en la OS sigue sin estar claro.^[47] Un metaanálisis reciente de estudios aleatorizados sugirió una posible reducción de la insuficiencia nodal paraaórtica con la irradiación profiláctica paraaórtica, pero no hubo una mejora definitiva en la OS, lo que subraya la importancia de la selección individualizada del paciente en lugar de la aplicación de rutina de un tratamiento de campo extendido.^[48] En consecuencia, la irradiación profiláctica paraaórtica debe considerarse un enfoque adaptado al riesgo en lugar de una práctica estándar para todos los pacientes.

La aparición de la inmunoterapia introduce una complejidad adicional en el papel de la ENI. Los ganglios linfáticos regionales sirven no solo como posibles sitios de enfermedad microscópica oculta, sino también como centros críticos para la migración de las células dendríticas, la activación de las células T, la expansión clonal y la propagación de los epítopos. Los estudios preclínicos y traslacionales muestran que la ENI puede afectar las respuestas inmunitarias antitumorales sistémicas y disminuir potencialmente la eficacia de la RT combinada con los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) al reducir la activación, el tráfico y la función efectora de las células T CD8+ específicas del antígeno.^[38],^[39] Estudios más recientes indican que tanto el momento como la distribución de la dosis a los ganglios linfáticos que drenan el tumor o que son clínicamente no afectados pueden influir significativamente en los resultados del tratamiento. En particular, la irradiación tardía de las regiones nodales puede ayudar a preservar la eficacia de las combinaciones de radioinmunoterapia, mientras que una mayor exposición a la dosis en los volúmenes de los ganglios linfáticos se ha relacionado con una menor activación de las células T y resultados clínicos menos favorables.^[49],^[50] En consecuencia, cuando la estimulación inmunitaria sistémica es un objetivo terapéutico importante, las estrategias como la irradiación de campo involucrado, el direccionamiento guiado por el ganglio centinela, el tratamiento nodal retrasado o las estrategias de ahorro de ganglios linfáticos pueden proporcionar un equilibrio terapéutico más favorable que la ENI integral.

Conceptos adyacentes: Radioterapia adyuvante postoperatoria, irradiación de todo el cuerpo y RT para metástasis asintomáticas

Varias aplicaciones establecidas de la RT tienen un componente preventivo, pero no cumplen con la estricta definición de RT profiláctica adoptada en esta revisión. Como se resume en la Tabla 1, estos enfoques difieren de la verdadera irradiación profiláctica de órganos o sitios clínicamente negativos en cuanto a las características del objetivo, los objetivos del tratamiento y la evidencia subyacente que respalda su uso. La RT adyuvante postoperatoria se administra al lecho del tumor primario o a los tejidos regionales circundantes que pueden albergar enfermedad residual microscópica después de la cirugía. Su objetivo principal es mejorar el control de la enfermedad local y regional en lugar de prevenir la siembra metastásica futura en un órgano o cuenca nodal clínicamente no afectados. Por ejemplo, los resultados a los 10 años del ensayo PRIME II mostraron que la omisión de la irradiación de toda la mama en pacientes mayores seleccionados con cáncer de mama temprano de bajo riesgo condujo a una mayor tasa de recurrencia local, mientras que la recurrencia a distancia y la OS no cambiaron.^[51] De manera similar, la RT administrada a lesiones metastásicas establecidas pero asintomáticas, como las metástasis óseas de alto riesgo, debe considerarse una intervención temprana para la enfermedad metastásica conocida en lugar de un tratamiento profiláctico de un sitio libre de enfermedad.^[52] La irradiación de todo el cuerpo (TBI) utilizada como acondicionamiento antes del trasplante de células madre hematopoyéticas también es fundamentalmente diferente, ya que su propósito es la mieloablación sistémica y la inmunosupresión en lugar de la prevención dirigida de la metástasis en un órgano o región anatómica específica.^[53],^[54]

Por esta razón, estas modalidades no se analizan en detalle en la presente revisión. Se incluyen únicamente para definir los límites conceptuales de la RT profiláctica y para distinguir la verdadera irradiación de sitios nodales o metastásicos clínicamente negativos pero de alto riesgo del tratamiento adyuvante postoperatorio, la intervención temprana para lesiones metastásicas conocidas y los enfoques de acondicionamiento sistémico.

Metástasis cerebrales e irradiación craneal profiláctica

Las metástasis cerebrales (MC) son un sitio común de progresión y un factor importante en la morbilidad neurológica en el cáncer de pulmón, especialmente en el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), que con frecuencia se disemina intracranealmente. La profilaxis con radioterapia craneal (PRC) cuenta con la mayor evidencia de respaldo entre los enfoques profilácticos de radioterapia. En pacientes con CPCP en estadio limitado (CPCP-EL) que alcanzan una respuesta completa o parcial después de la quimiorradioterapia, la PRC reduce el riesgo de MC en aproximadamente un 50 %. Los metaanálisis también sugieren un beneficio modesto pero significativo en la supervivencia, con un aumento absoluto de aproximadamente el 5 % en la supervivencia global (SG) a los 3 años.^[17],^[18] Un ensayo aleatorizado reciente demostró además tasas más bajas de MC con la PRC en comparación con la vigilancia únicamente con resonancia magnética (RM). Sin embargo, no se observó SG, lo que indica que la PRC puede ofrecer menos ventajas con el monitoreo moderno con RM y los tratamientos de rescate eficaces en pacientes adecuadamente seleccionados.^[19]

El debate es aún más prominente en el CPCP en estadio extenso (CPCP-EE), donde los resultados se ven fuertemente influenciados por el uso de la RM basal y la intensidad de la vigilancia. En el estudio EORTC, la PRC redujo las MC sintomáticas y mejoró la SG en los pacientes que respondieron a la terapia inicial, lo que respalda su uso clínico.^[20] Sin embargo, este ensayo se vio limitado por la ausencia de RM cerebral basal y seriada obligatoria, lo que plantea la posibilidad de que algunos pacientes presentaran metástasis intracraneales no detectadas al inicio del estudio. En contraste, un ensayo aleatorizado japonés que requirió la exclusión de MC basales mediante RM y la programación de la vigilancia con RM encontró que la PRC redujo las MC sin mejorar la SG.^[21] Esta discrepancia subraya que prevenir las metástasis en un sitio de refugio no necesariamente mejora la supervivencia, particularmente en presencia de enfermedad basal oculta, progresión extracraneal, terapia de rescate eficaz o neurotoxicidad relacionada con el tratamiento.

La evidencia del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) también subraya la separación entre la prevención de metástasis y la supervivencia. En el ensayo RTOG 0214 del CPCNP en estadio III, la PRC redujo significativamente las MC sin mejorar la SG.^[22] Estudios posteriores han indicado de manera similar un retraso en la enfermedad intracraneal sintomática y un mejor control intracraneal, pero sin un beneficio consistente en la supervivencia.^[23] En particular, el estudio final PRoT-BM informó recientemente sobre los resultados a largo plazo en pacientes con CPCNP en estadio IIIB/IV de alto riesgo sin afectación del sistema nervioso central (SNC) basal. En este ensayo aleatorizado de fase II en un solo centro, la PRC (25 Gy/10 fracciones) redujo significativamente la incidencia de MC a los 5 años y mejoró la mediana de SG en esta cohorte de alto riesgo, sin un deterioro neurocognitivo claro detectado mediante el Mini-Mental State Examination (MMSE).^[24] Sin embargo, el pequeño tamaño de la muestra y el diseño en un solo centro hacen que estos resultados sean exploratorios y requieran validación en ensayos de fase III multicéntricos más amplios. En consecuencia, la PRC sigue siendo investigacional en lugar de una práctica estándar en el CPCNP. La evidencia clave que respalda y se opone a la PRC en el CPCP-EL, el CPCP-EE y el CPCNP se resume en la Tabla 3.

El beneficio de la PRC también se ve limitado por las preocupaciones sobre la neurotoxicidad tardía. Los supervivientes a largo plazo pueden desarrollar deterioro cognitivo, déficits de memoria, fatiga y una reducción de la calidad de vida, lo que afecta negativamente a la supervivencia. Para mitigar estos efectos, la PRC con evitación hipocampal (PRC-EH) ha surgido como un enfoque neuroprotector que puede disminuir el deterioro de la memoria al tiempo que preserva el control intracraneal.^[25] Estrategias adicionales, que incluyen la memantina, la mejora de la selección de pacientes y el monitoreo neurocognitivo de rutina, pueden mejorar aún más la tolerabilidad.

En conjunto, la PRC destaca tanto las fortalezas como las limitaciones de la radioterapia profiláctica. Aunque reduce eficazmente las MC, especialmente en el CPCP, su impacto en la SG depende de factores como el estadio de la enfermedad, la vigilancia con RM, la carga de enfermedad extracraneal, la disponibilidad de tratamiento de rescate y la toxicidad relacionada con el tratamiento. En la era de las técnicas de imagen avanzadas y la inmunoterapia, la PRC debe guiarse por una evaluación individualizada de los riesgos y beneficios en lugar de un uso de rutina. Los factores clave a considerar incluyen los hallazgos de la RM basal, la supervivencia esperada, la carga de enfermedad extracraneal, el riesgo neurocognitivo, la idoneidad para las técnicas de preservación hipocampal y las preferencias del paciente. Los beneficios de la PRC también deben sopesarse con la vigilancia intensiva con RM y la terapia de rescate oportuna, que pueden proporcionar un equilibrio similar entre eficacia y toxicidad en pacientes seleccionados.

Metástasis pulmonares e irradiación pulmonar: evidencia histórica y limitaciones modernas

Los pulmones son un sitio común de diseminación metastásica en varios sarcomas pediátricos y de adultos jóvenes, en particular el sarcoma de Ewing y el osteosarcoma. Como resultado, la irradiación pulmonar izquierda (IPL) y la irradiación pulmonar total (IPT) se exploraron históricamente como enfoques para eliminar las micrometástasis pulmonares ocultas antes de que se volvieran clínicamente detectables. Gran parte de la evidencia que respalda estas estrategias se generó antes de la aparición de modalidades de imagen avanzadas, técnicas modernas de radioterapia conformacional y los regímenes de quimioterapia multiagentes actuales, todos los cuales han cambiado sustancialmente el manejo del riesgo de metástasis. Las investigaciones iniciales en el osteosarcoma produjeron resultados mixtos. Si bien un ensayo aleatorizado que evaluó la IPL bilateral no demostró mejoras en la SG o la incidencia de metástasis pulmonares, estudios retrospectivos e históricos posteriores informaron un mejor control pulmonar y, en algunos casos, una mejora de la supervivencia libre de enfermedad. Sin embargo, estos beneficios no se acompañaron de manera consistente de una ventaja clara en la SG.^[26],^[27],^[28] Varios estudios iniciales en el sarcoma de Ewing también investigaron el uso de IPL o IPT profiláctica; sin embargo, sus conclusiones se vieron limitadas por cohortes de pacientes pequeñas, metodologías retrospectivas y una variabilidad sustancial en los enfoques de tratamiento sistémico.^[29],^[30] En consecuencia, la literatura histórica sobre IPL/IPT es mejor considerarla como que proporciona un respaldo biológico y clínico preliminar para el concepto, en lugar de servir como evidencia definitiva para su aplicación de rutina en la práctica contemporánea.^[30]

Es importante destacar que el papel de la IPT en la práctica actual varía según el contexto de la enfermedad. En el sarcoma de Ewing, continúa incorporándose en el tratamiento multimodal para pacientes cuidadosamente seleccionados con enfermedad metastásica pulmonar, particularmente aquellos con metástasis pulmonares aisladas o una respuesta favorable a la quimioterapia sistémica. Sin embargo, la magnitud de su beneficio clínico y el potencial de toxicidad relacionada con el tratamiento a largo plazo siguen siendo áreas de discusión e investigación en curso.^[31],^[32] Las guías de consenso recientes recomiendan considerar la IPT para pacientes cuidadosamente seleccionados con sarcoma de Ewing y metástasis pulmonares. Sin embargo, las decisiones de tratamiento en el entorno de recurrencia se adaptan cada vez más a los factores individuales del paciente, incluido la carga metastásica, la respuesta al tratamiento, la edad, la toxicidad y la disponibilidad de opciones terapéuticas locales y sistémicas.^[32],^[33] En comparación, la evidencia que respalda la IPL en el osteosarcoma sigue siendo limitada. El tratamiento contemporáneo de la recurrencia pulmonar en el osteosarcoma se basa, por lo tanto, principalmente en la terapia sistémica, el monitoreo radiológico cercano y la resección quirúrgica de las metástasis pulmonares siempre que sea factible.^[26],^[27],^[28],^[30] En consecuencia, la IPL/IPT no debe considerarse una estrategia profiláctica universal para todos los sarcomas. En cambio, representa una estrategia con importancia histórica y aplicabilidad contemporánea selectiva, y su valor se determina en gran medida por el subtipo tumoral específico, el patrón de diseminación metastásica, el contexto del tratamiento y la disponibilidad de terapias de rescate eficaces.

La toxicidad relacionada con el tratamiento sigue siendo un desafío importante, ya que los pulmones son particularmente sensibles a las lesiones por radiación. Las posibles complicaciones incluyen neumonitis por radiación, fibrosis pulmonar, deterioro pulmonar restrictivo y secuelas respiratorias a largo plazo, especialmente en niños y adolescentes. Estos riesgos pueden aumentar aún más cuando la IPT se combina con tratamientos sistémicos intensivos, como la quimioterapia de alta dosis, lo que destaca la importancia de una cuidadosa selección del paciente y la evaluación de riesgos antes de que se inicie el tratamiento.^[34] Los enfoques modernos de radioterapia, que incluyen la IPT basada en protones y la radioterapia de intensidad modulada con protones (IMPT), tienen el potencial de mejorar la conformidad de la dosis y reducir la exposición a estructuras críticas adyacentes, como el corazón y la mama. Sin embargo, la evidencia actual sigue siendo limitada, derivada en gran medida de análisis retrospectivos, experiencias en un solo centro, estudios dosimétricos o informes de fase temprana.^[35],^[36] En consecuencia, es necesaria una validación prospectiva dentro de los marcos de tratamiento multimodal contemporáneos antes de extender la IPL/IPT más allá de contextos de sarcoma cuidadosamente seleccionados.

Irradiación nodal electiva para el control de la metástasis regional

La IEN tiene como objetivo tratar las regiones de los ganglios linfáticos que están clínicamente no afectadas, pero que se consideran de alto riesgo de albergar enfermedad microscópica en función de los patrones de drenaje anatómico o el comportamiento biológico. En contraste con la PRC, que se dirige a un sitio de refugio distante, la IEN se dirige a las cuencas linfáticas que no solo sirven como posibles reservorios de metástasis ocultas, sino que también desempeñan un papel esencial en la regulación inmunitaria, incluida la presentación de antígenos y la activación de las células T. En consecuencia, el papel de la IEN varía sustancialmente entre los entornos de la enfermedad y está influenciado por múltiples factores, incluido la probabilidad de enfermedad nodal subclínica, la precisión de la estadificación, el riesgo de diseminación metastásica a distancia, la tolerancia de los tejidos normales y la integración con la terapia sistémica. Un resumen de los datos clínicos clave que evalúan los beneficios y las limitaciones de la IEN en diferentes tipos de tumores se presenta en la Tabla 4.

En el carcinoma nasofaríngeo (CNF), la IEN está fuertemente justificada por el patrón característico y altamente predecible de diseminación linfática cervical. Sin embargo, los datos contemporáneos respaldan cada vez más un cambio de la cobertura nodal indiscriminada hacia estrategias de irradiación más adaptadas al riesgo y atenuadas. En un ensayo aleatorizado multicéntrico que involucró a pacientes con CNF N0-N1, la irradiación electiva de la parte superior del cuello demostró no ser inferior a la irradiación de todo el cuello para la supervivencia libre de recurrencia regional y también redujo la toxicidad relacionada con el tratamiento a largo plazo.^[37] Este estudio es especialmente significativo, ya que destaca que la IEN moderna no se trata de expandir los campos electivos tanto como sea posible, sino de mantener un control eficaz de la enfermedad regional al tiempo que se minimiza la irradiación innecesaria de los tejidos normales.

En el cáncer de mama, la irradiación nodal regional (IRN) representa uno de los enfoques de IEN más establecidos con una sólida evidencia clínica. El ensayo MA.20 demostró que la adición de IRN a la irradiación de toda la mama redujo el riesgo de recurrencia de la enfermedad; sin embargo, no condujo a una mejora significativa en la SG y se asoció con mayores tasas de toxicidades, como neumonitis y linfedema.^[40] De manera similar, el estudio EORTC 22922/10925 mostró que la irradiación de los ganglios linfáticos mamarios internos y supraclaviculares mediales disminuyó tanto las tasas de recurrencia como la mortalidad específica por cáncer de mama, aunque no se observó una mejora estadísticamente significativa en la SG a largo plazo.^[41] En conjunto, estos hallazgos respaldan el uso de IRN en pacientes de alto riesgo cuidadosamente seleccionados, al tiempo que enfatizan que las ganancias en el control regional o la supervivencia libre de enfermedad no siempre se traducen en una ventaja consistente en la SG.

En el CPCNP localmente avanzado, el papel de la IEN se ha desplazado hacia un uso más selectivo. La adopción de la estadificación basada en PET/TC, la quimioterapia concurrente y las técnicas avanzadas de radioterapia conformacional ha llevado a la sustitución generalizada de la IEN de rutina por la radioterapia de campo involucrado (RCFI). Un estudio aleatorizado prospectivo mostró que la RCFI no resultó en tasas más altas de falla nodal aislada y permitió una escalada de dosis más segura en comparación con la IEN, mientras que un metaanálisis posterior informó de manera similar que no hubo una diferencia significativa en la falla nodal electiva entre los dos enfoques.^[42],^[43] Estos datos no respaldan el uso de rutina de la IEN en el CPCNP, particularmente dado que los campos de radiación más grandes pueden aumentar la toxicidad pulmonar y esofágica y potencialmente afectar la función inmunitaria sistémica.

En el cáncer de esófago, el uso de la irradiación de ganglios linfáticos extenso (ENI) sigue siendo un tema de debate. Aunque el esófago tiene una extensa red linfática longitudinal que respalda la lógica de la cobertura ganglionar electiva, los estudios existentes son muy variables, y difieren en el subtipo histológico, la ubicación del tumor, la estrategia de tratamiento y el manejo quirúrgico. En el entorno neoadyuvante, un metaanálisis de red informó que no existen diferencias significativas entre los enfoques de ENI y la irradiación de campo involucrado en términos de supervivencia global (OS), recurrencia locorregional, metástasis a distancia, tasas de resección R0 o mortalidad postoperatoria.^[44] Estudios retrospectivos más recientes en el carcinoma de células escamosas avanzado del esófago sugieren que la ENI puede exponer los órganos adyacentes en riesgo a dosis de radiación más altas y asociarse con una mayor toxicidad relacionada con el tratamiento, mientras que la irradiación de campo involucrado (IFI) puede producir resultados comparables en términos de supervivencia libre de enfermedad y OS en pacientes adecuadamente seleccionados.^[45] En consecuencia, la ENI en el cáncer de esófago debe adaptarse a los perfiles de riesgo individuales en lugar de presuponerse como superior únicamente basándose en una cobertura de objetivo más extensa.

En el cáncer de cuello uterino, la irradiación profiláctica paraaórtica se considera una indicación adicional con resultados inciertos. El ensayo RTOG 79-20 informó de una mejora en la OS a los 10 años con la irradiación de campo extendido (pélvico más paraaórtico) en comparación con la irradiación pélvica sola; sin embargo, este beneficio se acompañó de tasas significativamente más altas de toxicidad grave. Es importante destacar que estos resultados se obtuvieron en una época anterior a los estándares contemporáneos, como la quimiorradioterapia concurrente, la planificación basada en IMRT, la estadificación basada en PET y la braquiterapia moderna guiada por imágenes.^[46] Las revisiones contemporáneas indican que la irradiación profiláctica de campo extendido puede ser técnicamente factible utilizando técnicas conformales o basadas en IMRT en pacientes de alto riesgo cuidadosamente seleccionados; sin embargo, su impacto en la OS sigue sin estar claro.^[47] Un metaanálisis reciente de estudios aleatorizados sugirió una posible reducción de la insuficiencia de los ganglios linfáticos paraaórticos con la irradiación profiláctica paraaórtica, pero no una mejora definitiva en la OS, lo que subraya la importancia de la selección individualizada de pacientes en lugar de la aplicación de rutina de un tratamiento de campo extendido.^[48] En consecuencia, la irradiación profiláctica paraaórtica debe considerarse un enfoque adaptado al riesgo en lugar de una práctica estándar para todos los pacientes.

La aparición de la inmunoterapia introduce una complejidad adicional en el papel de la ENI. Los ganglios linfáticos regionales sirven no solo como posibles sitios de enfermedad microscópica oculta, sino también como centros críticos para la migración de células dendríticas, la activación de células T, la expansión clonal y la propagación de epítopos. Los estudios preclínicos y traslacionales muestran que la ENI puede alterar las respuestas inmunitarias antitumorales sistémicas y disminuir potencialmente la eficacia de la RT combinada con inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICIs) al reducir la activación, el tráfico y la función efectora de las células T CD8+ específicas del antígeno.^[38],^[39] Estudios más recientes indican que tanto el momento como la distribución de la dosis a los ganglios linfáticos que drenan el tumor o que están clínicamente no afectados pueden influir significativamente en los resultados del tratamiento. En particular, la irradiación tardía de las regiones ganglionares puede ayudar a preservar la eficacia de las combinaciones de radioinmunoterapia, mientras que una mayor exposición a la dosis en los volúmenes de los ganglios linfáticos se ha relacionado con una menor activación de las células T y resultados clínicos menos favorables.^[49],^[50] En consecuencia, cuando la estimulación inmunitaria sistémica es un objetivo terapéutico importante, las estrategias como la irradiación de campo involucrado, la orientación guiada por ganglio centinela, el tratamiento ganglionar retrasado o las estrategias de preservación de los ganglios linfáticos pueden proporcionar un equilibrio terapéutico más favorable que la ENI integral.

Conceptos adyacentes: Radioterapia adyuvante postoperatoria, irradiación de todo el cuerpo y RT para metástasis asintomáticas

Varias aplicaciones establecidas de la RT tienen un componente preventivo, pero no cumplen con la estricta definición de RT profiláctica adoptada en esta revisión. Como se resume en la Tabla 1, estos enfoques difieren de la verdadera irradiación profiláctica de órganos o sitios clínicamente negativos con respecto a las características del objetivo, los objetivos del tratamiento y la evidencia subyacente que respalda su uso. La RT adyuvante postoperatoria se administra al lecho del tumor primario o a los tejidos regionales circundantes que pueden albergar enfermedad residual microscópica después de la cirugía. Su objetivo principal es mejorar el control de la enfermedad local y regional en lugar de prevenir la siembra metastásica futura en un órgano o cuenca ganglionar clínicamente no afectados. Por ejemplo, los resultados a los 10 años del ensayo PRIME II mostraron que la omisión de la irradiación de toda la mama en pacientes mayores seleccionados con cáncer de mama temprano de bajo riesgo condujo a una mayor tasa de recurrencia local, mientras que la recurrencia a distancia y la OS permanecieron sin cambios.^[51] De manera similar, la RT administrada a lesiones metastásicas establecidas pero asintomáticas, como las metástasis óseas de alto riesgo, debe considerarse una intervención temprana para la enfermedad metastásica conocida en lugar de un tratamiento profiláctico de un sitio libre de enfermedad.^[52] La irradiación de todo el cuerpo (TBI) utilizada como acondicionamiento antes del trasplante de células madre hematopoyéticas también es fundamentalmente diferente, ya que su propósito es la mieloablación sistémica y la inmunosupresión en lugar de la prevención dirigida de metástasis en un órgano o región anatómica específica.^[53],^[54]

Por esta razón, estas modalidades no se analizan en detalle en la presente revisión. Se incluyen únicamente para definir los límites conceptuales de la RT profiláctica y para distinguir la verdadera irradiación de sitios metastásicos o ganglionares clínicamente negativos pero de alto riesgo del tratamiento adyuvante postoperatorio, la intervención temprana para lesiones metastásicas conocidas y los enfoques de acondicionamiento sistémico.

Justificación biológica de la radioterapia profiláctica: Dirigirse al proceso metastásico y su microentorno

La metástasis es un proceso complejo y de múltiples etapas que se rige por las interacciones entre las células tumorales en evolución, el sistema inmunitario del huésped, los componentes del estroma y las características biológicas únicas de los órganos distantes. La cascada metastásica abarca una serie de eventos, que incluyen la invasión tumoral local, la intravasación, la supervivencia de las células tumorales circulantes (CTCs), la extravasación en los tejidos distantes, la persistencia de las células tumorales diseminadas (DTCs) en un estado latente y, en última instancia, el establecimiento de lesiones metastásicas manifiestas. A pesar de ingresar en la circulación o llegar a los tejidos distantes, la mayoría de las CTCs y DTCs no establecen metástasis con éxito. Esta observación sugiere que la progresión metastásica está determinada no solo por las propiedades biológicas de la "semilla" tumoral, sino también por la idoneidad del "suelo" del órgano diana. La investigación reciente indica que la metástasis es un proceso altamente dependiente del contexto, pero varía en las diferentes etapas de la enfermedad y en los diferentes sitios de los órganos en lugar de seguir un proceso lineal simple. Factores como la vigilancia inmunitaria, las características vasculares, la remodelación de la matriz extracelular y las interacciones del estroma desempeñan un papel fundamental en la determinación de si las DTCs permanecen latentes o se desarrollan en metástasis clínicamente detectables.^[6],^[55],^[56] Los principales pasos de la cascada de invasión-metástasis, junto con la evolución de un PMN a un nicho metastásico establecido, se ilustran en la Figura 1.

El PMN representa un puente biológico crítico entre la diseminación tumoral oculta y las posibles intervenciones preventivas. Incluso antes de que las células tumorales lleguen a los órganos distantes, los tumores primarios pueden modificar los tejidos remotos mediante la liberación de citocinas, quimiocinas, mediadores solubles, metabolitos y vesículas extracelulares. Estas señales promueven el reclutamiento de células derivadas de la médula ósea, alteran los fenotipos de los macrófagos y los neutrófilos, expanden las poblaciones de células inmunosupresoras, como las células supresoras derivadas del mieloide y las células T reguladoras, remodelan la matriz extracelular, aumentan la permeabilidad vascular y debilitan la inmunidad antitumoral local. En conjunto, estos cambios crean un microentorno que favorece la retención de CTCs, la persistencia de DTCs, la evasión inmunitaria y, en última instancia, el establecimiento de lesiones metastásicas.^[56],^[57]

Este marco biológico proporciona una justificación convincente para la RT profiláctica al tiempo que destaca sus limitaciones inherentes. En un entorno profiláctico, el sitio de irradiación está clínicamente y radiográficamente libre de enfermedad detectable. En consecuencia, el objetivo no es erradicar los tumores establecidos, sino reducir el riesgo de recurrencia metastásica o regional futura al dirigirse a las células tumorales ocultas, eliminar los depósitos microscópicos o modificar un microentorno que se ha condicionado para apoyar el crecimiento metastásico. Se cree que la RT profiláctica de dosis convencionales ejerce sus efectos principalmente a través de la erradicación de focos tumorales microscópicos mediante el daño del ADN y la inducción de la muerte celular inmunogénica. Por el contrario, se ha propuesto que la LDRT funciona principalmente como un regulador del microentorno local, que influye en procesos como la polarización de los macrófagos, la actividad de las células mieloides, la activación de las células dendríticas, el reclutamiento de células T, la permeabilidad vascular y la remodelación del estroma.^[11],^[12],^[58],^[59] Por el contrario, la selección de objetivos subóptima, los campos de tratamiento demasiado grandes o las dosis de radiación excesivas pueden comprometer la vigilancia inmunitaria antitumoral. Los posibles efectos adversos incluyen la irradiación de los ganglios linfáticos que drenan el tumor, que son esenciales para la activación de las células T, el aumento de la RIL y la activación de vías biológicas asociadas con la progresión metastásica, incluido el signaling TGF-β/HIF-1α, la transición epitelio-mesenquimal (EMT) y la remodelación vascular.^[13],^[14],^[15],^[16],^[39],^[59],^[60]

Por lo tanto, la cascada metastásica y el concepto de PMN definen conjuntamente los posibles puntos de intervención para la RT profiláctica, que incluyen la erradicación de las "semillas" tumorales ocultas, la modulación de un "suelo" metastásico permisivo o, en ciertas situaciones, la interrupción no deseada de los componentes inmunitarios y del estroma que son importantes para el control de la propagación metastásica. Esta perspectiva también ayuda a explicar por qué la RT profiláctica no se puede aplicar universalmente en todos los tipos de tumores o sitios anatómicos. Las variaciones en el tropismo metastásico, el microentorno inmunitario, la arquitectura vascular, los patrones de drenaje linfático y la radiosensibilidad de los tejidos explican colectivamente los diferentes roles clínicos de la PCI, la PLI/WLI y la ENI. Estas diferencias biológicas y anatómicas también contribuyen a los principales desafíos relacionados con la selección de la dosis, el momento del tratamiento, la toxicidad y el desarrollo de biomarcadores, que se analizan en las siguientes secciones.

Mecanismos dependientes de la dosis de la radioterapia profiláctica

El impacto biológico de la RT profiláctica depende del tamaño de la fracción, la dosis total, el volumen irradiado, el órgano diana, el momento de la terapia sistémica y el estado inmunitario basal. Por lo tanto, no debe considerarse simplemente como RT definitiva de baja dosis, sino como un continuo biológico con efectos dependientes del contexto. Las dosis convencionales pueden eliminar las células tumorales ocultas e inducir la señalización inmunogénica, mientras que la LDRT remodela principalmente los componentes inmunitarios y del estroma del microentorno. Las dosis más altas o los campos grandes pueden ser perjudiciales, causando el agotamiento de los linfocitos, el daño vascular y la remodelación del tejido inmunosupresor.^[8],^[9],^[11],^[58],^[59],^[60] Por lo tanto, el cambio entre la estimulación inmunitaria y la supresión se considera mejor como una ventana biológica dependiente del contexto en lugar de un punto de corte de dosis fijo. Esta ventana probablemente varía en los diferentes órganos y entornos debido a las diferencias en la radiosensibilidad, la estructura vascular, la composición inmunitaria y la función de los ganglios linfáticos en sitios como el cerebro, los pulmones, el hígado, los huesos y las regiones linfáticas.

Citotoxicidad directa, muerte celular inmunogénica y señalización cGAS-STING

SPANISH TRANSLATION:

La radioterapia (RT) profiláctica convencional puede eliminar depósitos tumorales microscópicos a través de múltiples mecanismos, incluyendo roturas de doble cadena del ADN, daño mediado por especies reactivas del oxígeno, detención del ciclo celular, catástrofe mitótica, apoptosis y muerte celular necrótica. Aunque la dosis profiláctica suele ser menor que la utilizada para la enfermedad microscópica manifiesta, aún puede ser adecuada para eliminar o reducir significativamente las células tumorales ocultas radiosensibles o los grupos micrometastásicos, particularmente en el contexto de una baja carga tumoral. Más allá de sus efectos directos de destrucción celular, la RT también puede convertir la muerte de las células tumorales en un proceso inmunogénico. La muerte celular inmunogénica inducida por la radiación se caracteriza por la exposición de calreticulina en la superficie celular, la liberación de ATP y HMGB1, y la presentación de antígenos tumorales y neoantígenos. En conjunto, estas señales de peligro promueven la maduración de las células dendríticas, mejoran la presentación cruzada de antígenos y estimulan la activación de las células T citotóxicas.^[8],^[10],^[58]

En paralelo, la radiación puede generar fragmentos de ADN citosólico y micronúcleos que activan la vía cGAS-STING, lo que conduce a la señalización del interferón de tipo I y al posterior reclutamiento de células presentadoras de antígenos y linfocitos efectores.^[10] En conjunto, estos efectos respaldan una visión más amplia de la RT profiláctica como algo más que una simple erradicación anatómica; en contextos adecuadamente seleccionados, también puede fortalecer el reconocimiento inmunitario y la eliminación de los depósitos tumorales ocultos que, de otro modo, no serían clínicamente detectables. Sin embargo, esta vía depende en gran medida tanto de la dosis como del contexto del tratamiento. Las dosis altas en una sola fracción pueden aumentar la expresión de las ADN exonucleasas, como TREX1, lo que reduce la acumulación de ADN citosólico y debilita la activación inmunitaria mediada por STING.^[61] Además, los campos de irradiación amplios pueden exponer significativamente a los linfocitos circulantes, los ganglios linfáticos regionales y los tejidos hematopoyéticos, lo que en última instancia disminuye la capacidad inmunitaria necesaria para una respuesta antitumoral sistémica eficaz.^[13],^[38],^[39],^[49],^[50],^[59] Como resultado, la activación inmunitaria después de la RT no está garantizada y depende de la preservación de una adecuada activación inmunitaria y función efectora dentro del plan de tratamiento. Estos efectos citotóxicos, inmunomoduladores e inmunosupresores dependientes de la dosis se ilustran en la Figura 2.### Reprogramación inmune y del estroma mediada por LDRT

La LDRT se define comúnmente como la administración de aproximadamente 0,5 a 2 Gy por fracción con una dosis acumulada total relativamente baja, aunque las definiciones exactas varían en la literatura. En contraste con la RT convencional o ablativa, es poco probable que la LDRT erradique las masas tumorales establecidas a través de mecanismos citotóxicos directos. En cambio, su posible relevancia terapéutica se atribuye principalmente a la modulación del microambiente inmunitario y del estroma. La evidencia preclínica sugiere que la LDRT puede mejorar la presentación de antígenos, aumentar la expresión de MHC-I y moléculas coestimuladoras, estimular la función de las células dendríticas, promover el reclutamiento y el tráfico de las células T y las células asesinas naturales (NK), y reprogramar los macrófagos desde un estado M2-like inmunosupresor hacia un fenotipo M1-like más proinflamatorio.^[11],^[12],^[58],^[60]

La LDRT también puede aliviar aún más las condiciones inmunosupresoras dentro del microambiente tumoral. Los estudios han demostrado que puede disminuir la actividad supresora de las Tregs y las MDSCs, aumentar la proporción de células T CD8+ a Tregs, mejorar la citotoxicidad de las células NK a través de mecanismos que incluyen NKG2D y mejorar las moléculas de adhesión endotelial que promueven el tráfico hacia los tumores.^[11],^[12] Además, la LDRT también puede ejercer importantes efectos sobre los componentes del estroma y los vasos sanguíneos del microambiente tumoral. Al reducir las fugas vasculares aberrantes, regular la actividad de los fibroblastos y alterar la remodelación de la matriz extracelular, la LDRT puede promover la transición de tumores inmunológicamente "fríos" hacia un estado más inflamado y de apoyo inmunitario.^[9],^[11],^[58],^[60],^[62]

Dentro de un marco de microambiente peritumoral (PMN), estos efectos pueden ser particularmente importantes. Se sabe que los tumores primarios preparan los tejidos distantes para la colonización metastásica al promover el reclutamiento de células mieloides, atenuar las respuestas inmunitarias locales, aumentar la permeabilidad vascular y reestructurar la matriz extracelular.^[56],^[57] Al contrarrestar estos procesos, la LDRT puede, en teoría, hacer que los órganos susceptibles sean menos propensos a la siembra de CTC, la persistencia de DTC y la posterior expansión metastásica. Por ejemplo, los estudios preclínicos han demostrado que la irradiación a baja dosis de los pulmones después del tratamiento del tumor primario puede reducir la carga metastásica al tiempo que mejora la inmunidad antitumoral. Los efectos informados incluyen un aumento de la infiltración de células T CD8+, la repolarización de los macrófagos hacia un fenotipo más de apoyo inmunitario y la disminución de la acumulación de Tregs o MDSCs.^[11],^[12],^[58],^[60] Sin embargo, la evidencia que respalda la LDRT dirigida al PMN se deriva actualmente en gran medida de modelos experimentales. Los parámetros críticos, incluido el esquema de dosis óptimo, el programa de fraccionamiento, el volumen de tratamiento y el momento de la administración, así como las estrategias de selección de pacientes, aún no se han establecido. En consecuencia, la LDRT profiláctica debe considerarse actualmente como una intervención inmunomoduladora en investigación en lugar de una estrategia clínica validada. Se muestra un modelo hipotético de LDRT profiláctica dirigida al PMN en la Figura 3.### Hiperradiosensibilidad a baja dosis y enfermedad micrometastásica

Otra base biológica para la irradiación profiláctica a baja dosis es el fenómeno de la hiperradiosensibilidad a baja dosis (HRS). HRS se refiere a la observación de que algunas poblaciones celulares exhiben una sensibilidad desproporcionadamente alta a la radiación a dosis muy bajas, típicamente entre 0,1 y 0,5 Gy, antes de pasar a un estado más radioresistente a medida que aumenta la dosis. Se cree que este efecto se debe, al menos en parte, a la activación inadecuada de las vías de reconocimiento y reparación del daño del ADN a bajas exposiciones a la radiación.^[63],^[64]

La HRS puede ser particularmente relevante en el contexto de la enfermedad micrometastásica, ya que los depósitos metastásicos ocultos difieren biológicamente de los tumores establecidos. Estas lesiones son con frecuencia pequeñas, poco vascularizadas y están compuestas por células de proliferación lenta o en estado de latencia. La evidencia experimental sugiere que estas poblaciones micrometastásicas quiescentes pueden exhibir una mayor sensibilidad a dosis de radiación muy bajas, lo que podría ofrecer una ventana para una intervención terapéutica temprana.^[63],^[64] A pesar de su plausibilidad biológica, la relevancia de la HRS para la RT profiláctica aún no está validada en entornos clínicos. La susceptibilidad de las lesiones micrometastásicas a la radiación a baja dosis probablemente esté influenciada por múltiples factores, incluido el tipo histológico del tumor, el estado de proliferación, la competencia de la reparación del ADN, el microambiente inmunitario circundante y las características del nicho del órgano huésped. Por lo tanto, la HRS debe considerarse como un mecanismo teórico que puede respaldar la justificación de la LDRT profiláctica en lugar de como una prueba de los beneficios clínicos.### Posibles efectos pro-metastásicos e inmunosupresores de la RT

Si bien la RT puede provocar potentes efectos antitumorales, las respuestas biológicas que induce pueden tener consecuencias no deseadas cuando se aplica de forma profiláctica. Por ejemplo, la activación del TGF-β inducida por la radiación puede estimular la actividad de los fibroblastos, mejorar la acumulación de colágeno, promover la remodelación de la matriz extracelular, inducir programas asociados a la EMT y contribuir a la supresión inmunitaria.^[14] De manera similar, la estabilización de HIF-1α en los tejidos hipóxicos o dañados por la radiación puede aumentar el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), mejorar la señalización angiogénica, reclutar células mieloides y, potencialmente, facilitar la progresión metastásica.^[15] La evidencia emergente indica además que la señalización de la anfirregulina inducida por la radiación puede contribuir a la reprogramación de las células mieloides y, en ciertas condiciones, apoyar la progresión metastásica.^[16] La radiación también puede causar un aumento temporal de la permeabilidad vascular, lo que puede facilitar el tráfico de las células inmunitarias, pero en ciertas condiciones biológicas adversas, podría favorecer la extravasación de las células tumorales.

El efecto de la RT sobre las poblaciones mieloides y linfoides también es muy relevante. La irradiación puede promover el reclutamiento y la expansión de las MDSCs a través de mecanismos que involucran la señalización CSF1/CSF1R, las vías dependientes de CCR2, los mediadores inflamatorios y la activación específica del contexto del eje cGAS-STING. Estas MDSCs pueden aumentar posteriormente la acumulación de Tregs, inhibir la función de las células T CD8+ y la función de las células NK, y contribuir al mantenimiento de un PMN inmunosupresor.^[11],^[14],^[16] Los campos de radiación extensos también pueden inducir linfopenia asociada a la radiación al agotar las poblaciones de linfocitos circulantes y alterar las estructuras de los ganglios linfáticos que son fundamentales para la presentación de antígenos y la activación de las células T.^[13],^[38],^[39],^[49],^[50],^[59],^[65] Estas consecuencias son particularmente preocupantes cuando la RT profiláctica se administra junto con el bloqueo de los puntos de control inmunitarios, ya que la eficacia de estas terapias depende de la preservación de la competencia inmunitaria sistémica.

En conjunto, el impacto de la RT profiláctica sobre la progresión metastásica es probable que sea muy dependiente del contexto y puede ejercer efectos tanto beneficiosos como perjudiciales. Los parámetros de tratamiento optimizados, incluido el esquema de dosis, el programa de fraccionamiento, el volumen objetivo y el momento de la administración, pueden ayudar a erradicar la enfermedad oculta y remodelar los PMN permisivos. Por el contrario, los enfoques de tratamiento subóptimos podrían comprometer la vigilancia inmunitaria o inducir alteraciones del estroma que faciliten la diseminación metastásica. El desarrollo futuro de los enfoques de RT profiláctica debe priorizar la minimización de los volúmenes de tejido irradiado, la preservación de las estructuras ricas en linfocitos, la evaluación del riesgo específica del órgano y la validación prospectiva mediante estrategias guiadas por biomarcadores.

Citotoxicidad directa, muerte celular inmunogénica y señalización cGAS-STING

La radioterapia (RT) profiláctica convencional puede eliminar depósitos tumorales microscópicos a través de múltiples mecanismos, incluyendo roturas de doble cadena del ADN, daño mediado por especies reactivas del oxígeno, detención del ciclo celular, catástrofe mitótica, apoptosis y muerte celular necrótica. Aunque la dosis profiláctica suele ser menor que la utilizada para la enfermedad microscópica manifiesta, aún puede ser adecuada para eliminar o reducir significativamente las células tumorales ocultas radiosensibles o los grupos micrometastásicos, particularmente en el contexto de una baja carga tumoral. Más allá de sus efectos directos de destrucción celular, la RT también puede convertir la muerte de las células tumorales en un proceso inmunogénico. La muerte celular inmunogénica inducida por la radiación se caracteriza por la exposición de calreticulina en la superficie celular, la liberación de ATP y HMGB1, y la presentación de antígenos tumorales y neoantígenos. En conjunto, estas señales de peligro promueven la maduración de las células dendríticas, mejoran la presentación cruzada de antígenos y estimulan la activación de las células T citotóxicas.^[8],^[10],^[58]

Paralelamente, la radiación puede generar fragmentos de ADN citosólico y micronúcleos que activan la vía cGAS-STING, lo que conduce a la señalización del interferón de tipo I y, posteriormente, al reclutamiento de células presentadoras de antígenos y linfocitos efectores.^[10] En conjunto, estos efectos respaldan una visión más amplia de la RT profiláctica como algo más que una simple erradicación anatómica; en contextos adecuadamente seleccionados, también puede fortalecer el reconocimiento inmunitario y la eliminación de depósitos tumorales clínicamente ocultos. Sin embargo, esta vía depende en gran medida tanto de la dosis como del contexto del tratamiento. Las dosis altas en una sola fracción pueden aumentar la expresión de exonucleasas de ADN, como TREX1, lo que reduce la acumulación de ADN citosólico y debilita la activación inmunitaria mediada por STING.^[61] Además, los campos de irradiación amplios pueden exponer significativamente a los linfocitos circulantes, los ganglios linfáticos y los tejidos hematopoyéticos, lo que en última instancia disminuye la capacidad inmunitaria necesaria para una respuesta antitumoral sistémica eficaz.^[13],^[38],^[39],^[49],^[50],^[59]. Como resultado, la activación inmunitaria después de la RT no está garantizada y depende de la preservación de una adecuada activación inmunitaria y función efectora dentro del plan de tratamiento. Estos efectos citotóxicos, inmunomoduladores e inmunosupresores dependientes de la dosis se ilustran en la Figura 2.

Reprogramación inmune y del estroma mediada por LDRT

La LDRT se define comúnmente como la administración de aproximadamente 0,5 a 2 Gy por fracción con una dosis acumulada total relativamente baja, aunque las definiciones exactas varían en la literatura. En contraste con la RT convencional o ablativa, es poco probable que la LDRT erradique las masas tumorales establecidas mediante mecanismos citotóxicos directos. En cambio, su posible relevancia terapéutica se atribuye principalmente a la modulación del microambiente inmunitario y del estroma. La evidencia preclínica sugiere que la LDRT puede mejorar la presentación de antígenos, aumentar la expresión de MHC-I y moléculas coestimuladoras, estimular la función de las células dendríticas, promover el reclutamiento y el tráfico de células T y células asesinas naturales (NK), y reprogramar los macrófagos desde un estado inmunosupresor similar a M2 hacia un fenotipo similar a M1 más proinflamatorio.^[11],^[12],^[58],^[60]

La LDRT puede aliviar aún más las condiciones inmunosupresoras dentro del microambiente tumoral. Los estudios han demostrado que puede disminuir la actividad supresora de las Tregs y las MDSC, aumentar la proporción de células T CD8+ a Tregs, mejorar la citotoxicidad de las células NK a través de mecanismos que incluyen NKG2D y mejorar las moléculas de adhesión endotelial que promueven el tráfico hacia los tumores.^[11],^[12] Además, la LDRT también puede ejercer importantes efectos sobre los componentes del estroma y los vasos sanguíneos del microambiente tumoral. Al reducir las fugas vasculares aberrantes, regular la actividad de los fibroblastos y alterar la remodelación de la matriz extracelular, la LDRT puede promover la transición de tumores inmunológicamente "fríos" hacia un estado más inflamado y de apoyo inmunitario.^[9],^[11],^[58],^[60],^[62]

Dentro de un marco de PMN (microambiente metastásico primario), estos efectos pueden ser particularmente importantes. Se sabe que los tumores primarios preparan los tejidos distantes para la colonización metastásica al promover el reclutamiento de células mieloides, atenuar las respuestas inmunitarias locales, aumentar la permeabilidad vascular y reestructurar la matriz extracelular.^[56],^[57] Al contrarrestar estos procesos, la LDRT puede, en teoría, hacer que los órganos susceptibles sean menos propensos a la siembra de CTC (células tumorales circulantes), la persistencia de DTC (células tumorales diseminadas) y la posterior expansión metastásica. Por ejemplo, los estudios preclínicos han demostrado que la irradiación a baja dosis de los pulmones después del tratamiento del tumor primario puede reducir la carga metastásica al tiempo que mejora la inmunidad antitumoral. Los efectos informados incluyen un aumento de la infiltración de células T CD8+, la repolarización de los macrófagos hacia un fenotipo más de apoyo inmunitario y la disminución de la acumulación de Tregs o MDSC.^[11],^[12],^[58],^[60]. Sin embargo, la evidencia que respalda la LDRT dirigida a PMN se deriva actualmente en gran medida de modelos experimentales. Los parámetros críticos, incluido el régimen de dosis óptimo, el programa de fraccionamiento, el volumen de tratamiento y el momento de la administración, así como las estrategias de selección de pacientes, aún no se han establecido. En consecuencia, la LDRT profiláctica debe considerarse actualmente como una intervención inmunomoduladora de investigación en lugar de una estrategia clínica validada. Se muestra un modelo hipotético de LDRT profiláctica dirigida a PMN en la Figura 3.

Hiperradiosensibilidad a baja dosis y enfermedad micrometastásica

Otra base biológica para la irradiación profiláctica a baja dosis es el fenómeno de la hiperradiosensibilidad a baja dosis (HRS). HRS se refiere a la observación de que algunas poblaciones celulares exhiben una sensibilidad desproporcionadamente alta a la radiación a dosis muy bajas, típicamente entre 0,1 y 0,5 Gy, antes de pasar a un estado más radioresistente a medida que aumenta la dosis. Se cree que este efecto se debe, al menos en parte, a la activación inadecuada de las vías de reconocimiento y reparación del daño del ADN a bajas exposiciones a la radiación.^[63],^[64]

La HRS puede ser particularmente relevante en el contexto de la enfermedad micrometastásica, ya que los depósitos metastásicos ocultos difieren biológicamente de los tumores establecidos. Estas lesiones son con frecuencia pequeñas, poco vascularizadas y están compuestas por células de proliferación lenta o en estado de latencia. La evidencia experimental sugiere que estas poblaciones micrometastásicas quiescentes pueden exhibir una mayor sensibilidad a dosis de radiación muy bajas, lo que podría ofrecer una ventana para una intervención terapéutica temprana.^[63],^[64] A pesar de su plausibilidad biológica, la relevancia de la HRS para la RT profiláctica aún no está validada en entornos clínicos. La susceptibilidad de las lesiones micrometastásicas a la radiación a baja dosis probablemente esté influenciada por múltiples factores, incluido el tipo histológico del tumor, el estado de proliferación, la competencia de la reparación del ADN, el microambiente inmunitario circundante y las características del nicho del órgano huésped. Por lo tanto, la HRS debe considerarse como un mecanismo teórico que puede respaldar la justificación de la LDRT profiláctica en lugar de como una prueba de los beneficios clínicos.

Posibles efectos pro-metastásicos e inmunosupresores de la RT

Si bien la RT puede provocar potentes efectos antitumorales, las respuestas biológicas que induce pueden tener consecuencias no deseadas cuando se aplica de forma profiláctica. Por ejemplo, la activación del TGF-β inducida por la radiación puede estimular la actividad de los fibroblastos, mejorar la acumulación de colágeno, promover la remodelación de la matriz extracelular, inducir programas asociados a la EMT (transición epitelio-mesenquimal) y contribuir a la supresión inmunitaria.^[14] De manera similar, la estabilización de HIF-1α en los tejidos hipóxicos o dañados por la radiación puede aumentar el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), mejorar la señalización angiogénica, reclutar células mieloides y, potencialmente, facilitar la progresión metastásica.^[15] La evidencia emergente indica además que la señalización de la anfirregulina inducida por la radiación puede contribuir a la reprogramación de las células mieloides y, en ciertas condiciones, apoyar la progresión metastásica.^[16] La radiación también puede causar un aumento temporal de la permeabilidad vascular, lo que puede facilitar el tráfico de las células inmunitarias, pero en ciertas condiciones biológicas adversas, podría favorecer la extravasación de las células tumorales.

El efecto de la RT sobre las poblaciones mieloides y linfoides también es muy relevante. La irradiación puede promover el reclutamiento y la expansión de las MDSC a través de mecanismos que involucran la señalización CSF1/CSF1R, las vías dependientes de CCR2, los mediadores inflamatorios y la activación específica del contexto del eje cGAS-STING. Estas MDSC pueden mejorar posteriormente la acumulación de Tregs, inhibir la función de las células T CD8+ y la función de las células NK, y contribuir al mantenimiento de un PMN inmunosupresor.^[11],^[14],^[16] Los campos de irradiación extensos también pueden inducir linfopenia asociada a la radiación al agotar las poblaciones de linfocitos circulantes y alterar las estructuras de los ganglios linfáticos que son fundamentales para la presentación de antígenos y la activación de las células T.^[13],^[38],^[39],^[49],^[50],^[59],^[65] Estas consecuencias son particularmente preocupantes cuando la RT profiláctica se administra junto con el bloqueo de los puntos de control inmunitarios, ya que la eficacia de estas terapias depende de la preservación de la competencia inmunitaria sistémica.

En conjunto, el impacto de la RT profiláctica en la progresión metastásica es probable que sea muy dependiente del contexto y puede ejercer efectos tanto beneficiosos como perjudiciales. Los parámetros de tratamiento optimizados, incluido el régimen de dosis, el programa de fraccionamiento, el volumen objetivo y el momento de la administración, pueden ayudar a erradicar la enfermedad oculta y remodelar los PMN permisivos. Por el contrario, los enfoques de tratamiento subóptimos podrían comprometer la vigilancia inmunitaria o inducir alteraciones del estroma que faciliten la diseminación metastásica. El desarrollo futuro de los enfoques de RT profiláctica debe priorizar la minimización de los volúmenes de tejido irradiado, la preservación de las estructuras ricas en linfocitos, la evaluación del riesgo específica del órgano y la validación prospectiva mediante estrategias guiadas por biomarcadores.

Selección estratégica de la dosis y adaptación del riesgo específica del órgano

La selección de la dosis debe guiarse por el efecto biológico deseado en lugar de por umbrales de dosis numéricos predefinidos. Cuando el objetivo es la erradicación de los depósitos tumorales ocultos dentro de los sitios anatómicos de alto riesgo, las dosis de radiación profiláctica convencionales pueden estar justificadas. Por el contrario, si el objetivo es modular un PMN permisivo o aumentar la respuesta a la inmunoterapia, la LDRT es biológicamente atractiva, pero sigue siendo experimental. Cuando el objetivo es la erradicación de lesiones oligometastásicas establecidas, la RT estereotáctica corporal (SBRT) o la radiocirugía estereotáctica (SRS) deben clasificarse como intervenciones terapéuticas en lugar de medidas profilácticas. En consecuencia, estas modalidades representan estrategias biológicas fundamentalmente distintas en lugar de simples variaciones en la dosis de radiación.^[11],^[12],^[58],^[59],^[60]

Igualmente crítico, el panorama inmunológico y de toxicidad varía según el órgano y el volumen irradiado. En el cerebro, las preocupaciones sobre el deterioro neurocognitivo y la exposición hipocampal restringen la viabilidad de la PCI.^[25] En contraste, en el pulmón, el riesgo de neumonitis por radiación y el declive a largo plazo de la función pulmonar limitan el uso de la irradiación de todo el órgano o de campos extensos.^[34] En la irradiación de ganglios linfáticos, el equilibrio principal radica entre la erradicación de la enfermedad ganglionar oculta y la preservación de la función inmunitaria mediada por los ganglios linfáticos.^[38],^[39],^[49],^[50] Sin embargo, la irradiación de campos ricos en médula o amplios cambia el perfil de riesgo hacia la RIL (linfopenia inducida por radiación) y la toxicidad hematopoyética.^[13] Estas consideraciones clave se resumen en la Tabla 5.

Estratificación por tipo de tumor, sitio metastásico y escenario clínico

El concepto de RT profiláctica no debe considerarse como una estrategia única para todos. Las diferencias en los patrones metastásicos, la biología específica del órgano, los objetivos terapéuticos y la tolerancia a la toxicidad requieren enfoques específicos de la enfermedad. Por ejemplo, el marcado neurotropismo del SCLC proporciona una sólida justificación para la PCI, que tiene evidencia histórica que respalda su uso en pacientes cuidadosamente seleccionados.^[17],^[18],^[19],^[20],^[21],^[22],^[23],^[24],^[25] Por el contrario, el sarcoma de Ewing u el osteosarcoma típicamente se diseminan a los pulmones, lo que convierte al compartimento pulmonar en un objetivo profiláctico lógico, aunque limitado por el riesgo de lesión pulmonar relacionada con el tratamiento.^[26],^[27],^[28],^[29],^[30],^[31],^[32],^[33],^[34],^[35],^[36] El CPC está caracterizado por patrones predecibles de diseminación linfática cervical y alta radiosensibilidad, lo que proporciona una sólida justificación para la ENI (irradiación nodal extraganglionar) adaptada al riesgo.^[37] Sin embargo, en el cáncer de mama, cuello, esófago, cabeza y cuello y pulmón, las decisiones sobre la irradiación de ganglios linfáticos deben individualizarse según el riesgo de recurrencia, las opciones de tratamiento sistémico, el beneficio de supervivencia previsto y los posibles efectos inmunológicos.^[38],^[39],^[40],^[41],^[42],^[43],^[44],^[45],^[46],^[47],^[48],^[49],^[50]

El contexto clínico es otro determinante fundamental en la toma de decisiones sobre la radioterapia profiláctica. En pacientes que reciben inmunoterapias, la irradiación innecesaria de los ganglios linfáticos de drenaje o de tejidos con gran cantidad de linfocitos podría comprometer las respuestas inmunitarias antitumorales.^[38],^[39],^[49],^[50] Alternativamente, los pacientes con un riesgo sustancial de recurrencia en sitios de refugio y con opciones de tratamiento sistémico efectivo limitadas aún podrían beneficiarse de la irradiación profiláctica, incluso en ausencia de ventajas definitivas en la supervivencia global. Los futuros ensayos clínicos deberían evitar tratar la radioterapia profiláctica como una intervención uniforme en todos los contextos. En cambio, los diseños de los estudios deberían incorporar la estratificación según la histología del tumor, los patrones de diseminación metastásica, las características del órgano diana, las terapias sistémicas concomitantes, la competencia inmunitaria basal, las limitaciones del órgano en riesgo, la supervivencia proyectada y el riesgo de enfermedad metastásica oculta definido por biomarcadores.

Seguridad, toxicidad y linfopenia inducida por la radiación

Las consideraciones de seguridad son fundamentales al evaluar el papel de la radioterapia profiláctica. Dado que el tratamiento profiláctico se dirige a sitios sin enfermedad o síntomas clínicamente evidentes, el umbral de toxicidad aceptable es considerablemente menor que el de la radioterapia dirigida a tumores microscópicos establecidos. Las restricciones de dosis en los tejidos normales, como las descritas en QUANTEC, siguen siendo esenciales para evaluar el riesgo de toxicidad específica del órgano. Sin embargo, la radioterapia profiláctica introduce una consideración adicional: cualquier reducción potencial en la recurrencia metastásica oculta debe superar el riesgo de toxicidad relacionada con el tratamiento en pacientes que podrían no haber desarrollado enfermedad dentro de la región irradiada.

La toxicidad relacionada con el tratamiento varía sustancialmente según el sitio irradiado, lo que subraya la necesidad de evaluaciones individualizadas de riesgo-beneficio en la radioterapia profiláctica. Por ejemplo, el deterioro neurocognitivo sigue siendo una de las principales limitaciones de la radioterapia craneal, especialmente en los supervivientes a largo plazo. Aunque las técnicas de protección hipocampal y las estrategias neuroprotectoras pueden mitigar el deterioro cognitivo, no eliminan por completo los posibles efectos adversos asociados con la irradiación cerebral. La evidencia del ensayo aleatorizado de fase III PREMER sugiere que la radioterapia craneal con hipofraccionamiento puede mitigar el deterioro cognitivo temprano en comparación con la radioterapia craneal convencional. A los 3 meses, se observó un deterioro en el recuerdo libre retardado en el 5,8% de los pacientes tratados con radioterapia craneal con hipofraccionamiento en comparación con el 23,5% de los que recibieron radioterapia craneal estándar, mientras que las tasas de metástasis cerebrales, supervivencia global y calidad de vida fueron comparables entre los grupos.^[25] Para los enfoques de irradiación pulmonar limitada, incluido el WLI y la PLI, las principales toxicidades incluyen neumonitis por radiación, fibrosis pulmonar, alteración de la ventilación restrictiva y posibles complicaciones cardiopulmonares a largo plazo. Estas preocupaciones son particularmente importantes en pacientes con sarcoma, en quienes se ha utilizado el WLI en entornos clínicos seleccionados, pero está limitado por la tolerancia relativamente baja del tejido pulmonar normal y el riesgo de toxicidad pulmonar crónica.^[34] Aunque las técnicas avanzadas, como la terapia con protones y la terapia con iones pesados, pueden reducir la exposición a la radiación del corazón, los senos y otros tejidos normales adyacentes, los datos de seguridad y resultados a largo plazo siguen siendo limitados.^[35],^[36] Para la irradiación del ganglio linfático regional o la radioterapia nodal regional, el espectro de toxicidad relacionada con el tratamiento varía según el sitio anatómico que se esté tratando. Los posibles efectos adversos incluyen lesiones en las glándulas salivales, la tiroides, los pulmones, el corazón, el intestino, la médula ósea y el sistema linfático, así como la alteración de las funciones inmunitarias mediadas por los ganglios linfáticos de drenaje.^[38],^[39],^[49],^[50] En el cáncer de mama, el ensayo MA.20 mostró que la adición de radioterapia nodal regional mejoró los resultados del control de la enfermedad, pero no proporcionó una ventaja significativa en la supervivencia global. Este beneficio se acompañó de un aumento de las tasas de neumonitis aguda de grado ≥2 (1,2% frente a 0,2%) y linfedema (8,4% frente a 4,5%).^[40] La linfopenia inducida por la radiación también se reconoce cada vez más como un efecto adverso sistémico importante de la radioterapia. Los análisis recientes indican que el recuento absoluto de linfocitos puede disminuir hasta un promedio de aproximadamente el 24% de los niveles previos al tratamiento al finalizar la radioterapia intracorpórea, y la recuperación sigue siendo incompleta en aproximadamente el 55% de los niveles basales después de un año.^[65] Estos hallazgos resaltan la necesidad de que los estudios de radioterapia profiláctica incorporen una evaluación de seguridad integral, que incluya pruebas neurocognitivas, evaluación de la función pulmonar, vigilancia del linfedema, monitorización de las células inmunitarias y resultados informados por el paciente, en lugar de considerar la toxicidad únicamente como un parámetro técnico del tratamiento.

La linfopenia inducida por la radiación se ha convertido en una consideración cada vez más importante en la era de la inmunoterapia contra el cáncer. Dado que los linfocitos son muy radiosensibles, puede producirse una depleción clínicamente significativa incluso a dosis de radiación relativamente bajas.^[13] La probabilidad y la gravedad de la linfopenia inducida por la radiación dependen no solo de la dosis prescrita, sino también de factores como el volumen de tratamiento, el esquema de fraccionamiento, la exposición a la radiación de la sangre circulante, los cambios en el recuento absoluto de linfocitos a lo largo del tiempo y la irradiación de estructuras ricas en linfocitos, como los ganglios linfáticos, la médula ósea, el bazo, los pulmones, el corazón y los vasos sanguíneos principales.^[13],^[65] Desde una perspectiva clínica, la linfopenia inducida por la radiación puede alterar la vigilancia inmunitaria, disminuir las respuestas inmunitarias antitumorales sistémicas y reducir potencialmente la eficacia terapéutica de las inmunoterapias.^[13],^[65] La evidencia emergente indica además que la irradiación craneal puede contribuir a la depleción de linfocitos y a peores resultados clínicos en pacientes con metástasis cerebrales, lo que destaca que incluso la radioterapia localizada puede ejercer efectos inmunológicos sistémicos más amplios.^[66]

Estas preocupaciones no deben interpretarse como argumentos en contra del uso de la radioterapia profiláctica. Más bien, subrayan la importancia de una cuidadosa selección de pacientes y un diseño de tratamiento reflexivo. Los futuros protocolos deben priorizar la minimización de los volúmenes de tratamiento electivo cuando sea oncológicamente apropiado, la incorporación de técnicas de protección hipocampal y de los órganos en riesgo, el cumplimiento de las restricciones de dosis en los pulmones y la médula ósea, la implementación de estrategias de protección de los linfocitos y la optimización de la secuenciación del tratamiento con terapias sistémicas y agentes inmunoterapéuticos. Los futuros estudios prospectivos deben incorporar un perfilamiento inmunológico integral, que incluya la evaluación de la situación inmunitaria basal y longitudinal, el seguimiento de la dinámica del recuento absoluto de linfocitos, la caracterización de los subconjuntos de linfocitos y la evaluación de las relaciones entre la toxicidad relacionada con el sistema inmunitario, la recurrencia metastásica y los resultados de la supervivencia. Dentro de este marco, la seguridad debe considerarse como un punto final biológico y clínico fundamental en lugar de una consideración técnica secundaria.

Biomarcadores y vigilancia en el entorno asintomático de la radioterapia profiláctica

El uso de biomarcadores para guiar la radioterapia profiláctica es un concepto atractivo, aunque aún no se ha validado para la práctica clínica de rutina. Los posibles candidatos a biomarcadores incluyen el ADN tumoral circulante (ctDNA), la cantidad y las características biológicas de las CTC, el contenido de vesículas extracelulares y las firmas de integrinas específicas del órgano, los perfiles de citocinas inflamatorias, las firmas inmunitarias asociadas a las MDSC y las células Treg, los biomarcadores inmunitarios basados en tejidos, las características radiómicas y las medidas de imagen funcional de la hipoxia, la perfusión, el metabolismo o la actividad inmunitaria.^[67],^[68],^[69],^[70]

El desarrollo de biomarcadores es particularmente desafiante en el entorno asintomático de la radioterapia profiláctica, donde la carga de la enfermedad es sustancialmente menor que en los pacientes con malignidad establecida. La eliminación intermitente de ctDNA, la rareza de las CTC detectables, la variabilidad técnica en los análisis de vesículas extracelulares y la capacidad limitada de las modalidades de imagen actuales para visualizar las alteraciones microscópicas de la enfermedad metastásica oculta complican la evaluación y la vigilancia fiables del riesgo.^[67],^[68],^[69],^[70] Los hallazgos falsos positivos de biomarcadores o de imagen pueden dar lugar a una irradiación innecesaria de los tejidos normales, mientras que los resultados falsos negativos pueden retrasar el tratamiento en pacientes con enfermedad metastásica oculta. En la actualidad, no se han establecido umbrales basados en la evidencia para iniciar la radioterapia, ajustar los volúmenes diana, seleccionar la dosis o integrar la radioterapia profiláctica con la terapia sistémica.

Por lo tanto, en la actualidad, los biomarcadores son más adecuados para el enriquecimiento de ensayos clínicos y los análisis correlativos mecanicistas que para la toma de decisiones clínicas de rutina. Los futuros ensayos de radioterapia profiláctica deben incorporar de forma prospectiva la evaluación longitudinal del ctDNA y las CTC, las firmas de vesículas extracelulares, el perfilamiento de las células inmunitarias, los paneles de citocinas y los biomarcadores de imagen, idealmente con umbrales de intervención predefinidos. Estos estudios deben evaluar si los estados de alto riesgo definidos por biomarcadores pueden identificar de forma fiable a los pacientes que se benefician de la irradiación profiláctica, y si la dinámica de los biomarcadores después de la radioterapia se correlaciona con la remodelación de la enfermedad metastásica oculta, los resultados metastásicos, la toxicidad relacionada con el sistema inmunitario y la supervivencia.

Integración con la inmunoterapia y otros agentes sistémicos

Aunque es biológicamente atractivo, la integración de la radioterapia profiláctica o la radioterapia de baja dosis con la inmunoterapia aún no se ha definido clínicamente. La radioterapia puede aumentar la disponibilidad de antígenos, desencadenar la muerte celular inmunogénica, activar la señalización cGAS-STING/tipo I de interferón, mejorar la activación de las células dendríticas y favorecer la infiltración de células T, lo que constituye la base mecanicista de su posible sinergia con las inmunoterapias.^[8],^[10],^[58],^[67] Sin embargo, estos mismos efectos radiobiológicos también pueden dar lugar a una supresión inmunitaria sistémica, incluida la depleción de linfocitos, la alteración de la integridad de los ganglios linfáticos de drenaje, la alteración de la presentación de antígenos y la reducción general de la aptitud inmunitaria.^[13],^[38],^[39],^[49],^[50],^[59],^[71] En consecuencia, en el entorno profiláctico, la radioterapia no debe combinarse empíricamente con las inmunoterapias. El equilibrio terapéutico probablemente esté influenciado por la dosis por fracción, la dosis total, el volumen irradiado, el momento del tratamiento, el sitio anatómico y la inclusión de estructuras linfoides dentro del campo de radiación. Este problema es particularmente importante en el contexto de la irradiación del ganglio linfático regional, ya que los ganglios linfáticos de drenaje sirven no solo como posibles reservorios de enfermedad metastásica oculta, sino también como centros críticos para la migración de las células dendríticas y la activación de las células T antitumorales.^[38],^[39],^[49],^[50],^[72] Los enfoques que limitan el volumen de tratamiento o protegen los tejidos ricos en linfocitos pueden ayudar a preservar la función inmunitaria, mientras que la irradiación nodal extensa o el momento del tratamiento subóptimo podrían debilitar la inmunidad sistémica antitumoral y disminuir la eficacia de las inmunoterapias.^[38],^[39],^[49],^[50],^[59]

La mejor programación y secuencia de la RT en relación con la terapia sistémica aún no se han definido claramente. En algunos casos, la administración concurrente de RT e ICIs puede promover la liberación de antígenos tumorales y mejorar el reclutamiento de células inmunitarias efectoras, mientras que los enfoques secuenciales pueden permitir que se produzca la activación inmunitaria antes de la irradiación o facilitar la recuperación de linfocitos antes del tratamiento con ICIs.^[71] Además de las ICIs, la RT profiláctica y la RT de baja dosis pueden combinarse con una variedad de terapias sistémicas, que incluyen quimioterapia, agentes antiangiogénicos, terapias dirigidas, inhibidores de la respuesta al daño del ADN, tratamientos basados en citocinas, vacunas contra el cáncer y terapias celulares adoptivas. Si bien estas combinaciones pueden mejorar el control tumoral a través de una mayor citotoxicidad, remodelación vascular, tráfico de células inmunitarias o presentación de antígenos, también pueden aumentar el riesgo de supresión de la médula ósea, complicaciones vasculares, toxicidad de los tejidos normales y depleción de células inmunitarias.^[60],^[73],^[74] Por ejemplo, los estudios preclínicos sobre el carcinoma hepatocelular han demostrado que la combinación de RT de baja dosis con la inhibición de PD-L1 y VEGFA puede mejorar la inmunidad antitumoral mediada por células T CD8+. Estos hallazgos respaldan el concepto de que la RT de baja dosis puede funcionar principalmente como una estrategia inmunomoduladora y sensibilizadora en lugar de simplemente como una intervención citotóxica directa.^[73] Los futuros ensayos clínicos deben incorporar puntos finales traslacionales integrales, incluido el seguimiento longitudinal de la dinámica de los linfocitos, los subconjuntos de células inmunitarias, la clonalidad de los receptores de células T, la polarización de las células mieloides, la señalización del interferón de tipo I, la eliminación de ctDNA, los biomarcadores específicos de órganos de los PMN y la exposición a la radiación de la sangre circulante, la médula ósea, el bazo y los ganglios linfáticos regionales. Estas medidas son esenciales para aclarar si la RT profiláctica mejora principalmente la inmunidad antitumoral, remodela los PMN o suprime inadvertidamente las respuestas inmunitarias sistémicas.^[13],^[59],^[71],^[72],^[73]

Controversias, preguntas sin resolver y barreras para la traslación clínica

A pesar del creciente entusiasmo por la RT profiláctica, su valor clínico sigue siendo objeto de debate. Un problema clave sin resolver es si las reducciones en la recurrencia regional o el fracaso metastásico específico del órgano son puntos finales suficientes para justificar el tratamiento cuando las mejoras correspondientes en la supervivencia global (SG) son insuficientes, inconsistentes o se ven oscurecidas por intervenciones de rescate eficaces. Esta cuestión tiene un peso particular en el entorno profiláctico, donde la radiación se dirige a regiones libres de enfermedad o asintomáticas, y el umbral aceptable de toxicidad es necesariamente menor que el del tratamiento tumoral manifiesto. Una segunda cuestión sin resolver se refiere al impacto inmunológico de la irradiación profiláctica de gran campo en la era de la inmunoterapia. Si bien la irradiación electiva puede eliminar los depósitos tumorales ocultos, también puede exponer a los linfocitos circulantes, la médula ósea, los ganglios linfáticos, el bazo u otros tejidos relacionados con el sistema inmunitario a la radiación, lo que podría comprometer la vigilancia inmunitaria sistémica y disminuir la eficacia de las ICIs.^[13],^[38],^[39],^[49],^[50],^[59],^[65],^[75] Un tercer área de incertidumbre implica la utilidad clínica de la RT de baja dosis dirigida a los PMN. Aunque la evidencia preclínica y traslacional temprana sugiere que la RT de baja dosis puede modular los fenotipos de los macrófagos, reducir las poblaciones supresoras de células mieloides y células T reguladoras, mejorar la función vascular y hacer que los nichos metastásicos sean menos propicios para el crecimiento tumoral, estas observaciones aún no se han validado en la práctica clínica.^[11],^[12],^[58] Sin embargo, la evidencia preclínica emergente indica que la exposición a dosis de radiación sub terapéuticas puede, en ciertas condiciones, remodelar el nicho pulmonar premetastásico de manera que facilite la colonización y el crecimiento metastásicos. Estos hallazgos subrayan la importancia de validar los parámetros de dosis óptimos y la programación del tratamiento de manera específica para cada órgano antes de la implementación clínica.^[76]

Varios desafíos prácticos siguen obstaculizando la traslación clínica. Los estudios anteriores de la irradiación profiláctica localizada (IPL) a menudo se vieron limitados por cohortes pequeñas, poblaciones de pacientes heterogéneas, enfoques de tratamiento sistémico obsoletos, protocolos de seguimiento de imágenes variables e insuficientes evaluaciones de los resultados relacionados con el sistema inmunitario.^[26],^[27],^[28],^[29],^[30],^[31],^[32],^[33],^[34],^[35],^[36] En términos más generales, las investigaciones futuras deben resolver incertidumbres clave con respecto a la dosis óptima y la programación de la administración, la integración con las terapias sistémicas, los perfiles de toxicidad específicos de cada órgano, los criterios de selección de pacientes y los puntos finales clínicos más apropiados. Los ensayos clínicos preventivos son inherentemente desafiantes porque a menudo requieren grandes cohortes de pacientes y períodos de seguimiento prolongados para capturar resultados significativos. Sin embargo, si se validan de forma prospectiva, medidas como la supervivencia libre de metástasis, la dinámica del ctDNA, los biomarcadores relacionados con el sistema inmunitario, los resultados informados por el paciente, las evaluaciones de la calidad de vida y los hallazgos de imagen específicos de cada órgano pueden servir como puntos finales sustitutos o intermedios útiles.^[67],^[68],^[69],^[70],^[77] El diseño ético del ensayo debe incorporar una comunicación clara de los riesgos y beneficios, una estricta adherencia a las restricciones de dosis, estrategias de planificación que preserven los linfocitos, una evaluación sistemática de la toxicidad informada por el paciente, el seguimiento de la calidad de vida y reglas de interrupción predefinidas para una toxicidad excesiva. En última instancia, la pregunta traslacional central no es si la RT profiláctica puede reducir la enfermedad oculta en contextos seleccionados, sino si puede lograrlo con una relación terapéutica aceptable en la era contemporánea de imágenes avanzadas, inmunoterapia y atención guiada por biomarcadores.

Direcciones futuras: RT flash, ómica espacial, inteligencia artificial y prevención de precisión

La siguiente fase de la RT profiláctica debe alejarse de la irradiación amplia y no selectiva hacia una prevención de precisión biológicamente guiada. Este enfoque depende de la identificación precisa de los pacientes con alto riesgo de diseminación oculta, la caracterización del microambiente específico del órgano o ganglio que respalda la propagación de la enfermedad y la adaptación de los regímenes de dosis para lograr efectos biológicos definidos. Igualmente importante es la integración de la RT con las terapias sistémicas de manera que se mantenga la función inmunitaria al tiempo que se mejora la eficacia terapéutica general.

La transcriptómica espacial, la secuenciación de células individuales, las plataformas de imágenes multiplex y los análisis de biomarcadores circulantes pueden ofrecer herramientas poderosas para definir la biología de los PMN e identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de las estrategias preventivas. En particular, los enfoques de biopsia líquida, especialmente la cinética del ctDNA, pueden permitir una estratificación de riesgos más precisa, una evaluación temprana de la respuesta terapéutica y una detección sensible de la enfermedad residual mínima.^[67],^[68] Al mismo tiempo, la ómica espacial y las tecnologías de células individuales pueden delinear los programas de señalización inmunitarios, estromales, vasculares y de vesículas extracelulares específicos de cada órgano que dan forma a los PMN.^[56],^[57],^[78],^[79],^[80] En paralelo, la integración impulsada por la inteligencia artificial de conjuntos de datos multimodales, que incluyen imágenes, histopatología, genómica, radiómica, dosimetría y biomarcadores circulantes, puede mejorar la predicción del tropismo metastásico, la respuesta terapéutica, la susceptibilidad de los tejidos normales y la definición de objetivos específicos del paciente.^[81],^[82] En conjunto, estas tecnologías pueden cambiar la RT profiláctica de un paradigma impulsado por la anatomía, basado en patrones históricos de fracaso, a una estrategia dinámica y adaptativa guiada por determinantes específicos del paciente y del tumor.

La RT FLASH es una estrategia emergente adicional de interés. Al administrar la radiación a velocidades de dosis ultra altas, ha demostrado en estudios preclínicos y traslacionales tempranos el potencial de limitar la toxicidad de los tejidos normales al tiempo que se preserva la eficacia antitumoral.^[83],^[84],^[85] Esta característica es particularmente atractiva en los contextos profilácticos, donde las regiones tratadas son clínicamente no afectadas y la preservación de los tejidos normales es primordial. Sin embargo, la RT FLASH no debe considerarse equivalente a la RT de baja dosis, ya que los dos enfoques difieren fundamentalmente tanto en la administración de la dosis como en la intención biológica subyacente. Los mecanismos biológicos subyacentes, las consecuencias inmunológicas, las relaciones de la velocidad de dosis, las limitaciones técnicas y la viabilidad en campos de tratamiento profilácticos grandes o anatómicamente complejos aún no se comprenden completamente.^[83],^[84],^[86],^[87] En consecuencia, la RT FLASH debe considerarse actualmente como un enfoque investigacional emergente en lugar de una estrategia clínica establecida para la RT profiláctica.

Las investigaciones futuras deben guiarse por diseños informados por biomarcadores y basados en mecanismos, incorporando la estratificación de pacientes en función de la histología del tumor, los patrones de diseminación metastásica, los órganos diana afectados, las terapias sistémicas concomitantes, el contexto inmunitario y los indicadores moleculares del riesgo de enfermedad oculta. Los puntos finales del ensayo deben extenderse más allá de la supervivencia libre de metástasis y la supervivencia global para incorporar resultados funcionales e inmunobiológicos, incluido el rendimiento neurocognitivo, la función pulmonar, la calidad de vida, la linfopenia asociada a la radiación, la dinámica de los subconjuntos de linfocitos, la clonalidad de los receptores de células T, los patrones de polarización de las células mieloides, la cinética del ctDNA y los biomarcadores específicos de órganos de los PMN. Estos puntos finales integrales serán fundamentales para determinar si la RT profiláctica puede reducir de forma segura el riesgo de metástasis, reprogramar el microambiente metastásico o mejorar la eficacia de las terapias sistémicas.

Conclusión

La RT profiláctica debe considerarse como una intervención específica del contexto en lugar de una estrategia general para prevenir la enfermedad metastásica. En indicaciones cuidadosamente seleccionadas, como la PCI o la ENI/RNI adaptada al riesgo, puede reducir la recurrencia regional o específica del sitio, aunque las mejoras en la supervivencia global son inconsistentes y la toxicidad relacionada con el tratamiento sigue siendo una limitación clave. Su desarrollo futuro se centra, por lo tanto, menos en la expansión de la irradiación electiva y más en el refinamiento de la selección de pacientes, la mejora de la delimitación del objetivo, la minimización del daño inmunitario y linfocitario, y la integración de enfoques guiados por biomarcadores junto con las terapias sistémicas.

La modulación de los compartimentos inmunitarios y estromales impulsada por la RT de baja dosis presenta una hipótesis intrigante para atacar la metástasis a nivel micrometastásico o de los PMN. Sin embargo, este enfoque sigue siendo experimental y no debe considerarse un componente validado de la atención clínica de rutina. Se requieren estudios prospectivos bien diseñados para establecer la estrategia de dosificación óptima, los sitios diana, la programación del tratamiento, el impacto inmunológico y la selección de pacientes adecuada. En el futuro, un marco equilibrado que integre el control citotóxico local, la preservación de la función inmunitaria, la tolerancia específica del órgano, el riesgo metastásico asociado al tumor y la coordinación con la terapia sistémica será esencial para transformar la RT profiláctica de una práctica basada principalmente en la anatomía en un enfoque de precisión para la prevención de la metástasis.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por el Proyecto de Liderazgo en Ciencia y Tecnología para la Juventud y la Clase Media de Henan (n.º YXKC2022004), el Proyecto de Líderes Disciplinarios Jóvenes y de Clase Media de Henan (n.º HNSWJW-2022011), el Programa Provincial-Ministerial Conjunto de Henan para Proyectos Clave de Ciencia y Tecnología Médica (n.º SBGJ202401004) y los Proyectos Clave de Investigación y Desarrollo de la Provincia de Henan (n.º 251111310100). Agradecemos la asistencia lingüística proporcionada por TopEdit (www.topeditsci.com) durante la preparación de este manuscrito. Además, las Figuras 1, 2 y 3 se crearon con BioRender.com bajo una licencia de publicación válida (Derechos de autor 2026).

Contribuciones de los autores

Conceptualización, J.L., Y.L. y Z.S.; metodología, Q.W. y Z.L.; investigación, X.Z., L.L. y Y.Y.; redacción del borrador original, J.L.; revisión y edición, Q.W., Z.S. y Y.L.; adquisición de financiación, Y.L.

Declaración de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.