Antecedentes: El tratamiento del cáncer colorrectal localmente avanzado (CCL) está cambiando cada vez más en cuanto al uso, la secuencia y la intensidad de la radioterapia. Los biomarcadores pretratamiento para la mayoría de los pacientes con sistemas de reparación del ADN funcionales siguen siendo limitados: el Immunoscore adaptado a la biopsia predice la respuesta neoadyuvante y el riesgo de recurrencia, pero no hay biomarcadores disponibles que estimen la radiosensibilidad tumoral intrínseca o que guíen la dosis, el uso o la secuencia de la radioterapia. La Dosis de Radiación Ajustada Genómicamente (GARD, por sus siglas en inglés) combina el Índice de Radiosensibilidad (RSI) derivado de la biopsia con el esquema de dosis-fraccionamiento prescrito a través del modelo lineal-cuadrático para estimar el efecto de la radiación modelado específico del tumor. Buscamos evaluar si la GARD pretratamiento es un factor pronóstico para los resultados en pacientes con CCL tratados con radioterapia.
Pacientes y métodos: Realizamos un análisis retrospectivo combinado de 497 pacientes con CCL procedentes de cuatro estudios clínicos prospectivos y cohortes institucionales; 335 pacientes (67%) fueron incluidos prospectivamente en estudios clínicos. La cohorte abarcó quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia (QRT) (n = 142), QRT seguida de quimioterapia de consolidación (n = 120) y QRT sin quimioterapia secuencial (n = 235). La expresión génica pretratamiento se midió mediante microarrays o secuenciación de ARN y se armonizó entre las plataformas antes del cálculo de la GARD. El punto final primario fue la supervivencia libre de enfermedad (SLE).
La GARD se evaluó de forma continua utilizando regresión de Cox estratificada por cohorte y se dicotomizó en la mediana de la cohorte combinada, sin conocimiento del resultado, de 19,3.
Los modelos multivariables se ajustaron por edad, sexo y estadio clínico. Resultados: La mediana de seguimiento fue de 5,3 años. De los 456 pacientes evaluables para la SLE, 99 experimentaron un evento. Una GARD más alta se asoció con una SLE más prolongada como variable continua (razón de riesgos [RR] por cada aumento de 1 unidad, 0,92; IC del 95%, 0,86-0,99; p = 0,027) y en el umbral de la mediana (GARD ≥ 19,3 frente a < 19,3: RR, 0,62; IC del 95%, 0,41-0,92; p = 0,021). La SLE a los 5 años fue del 81% frente al 73%, y la SLE a los 10 años fue del 80% frente al 66%, respectivamente.
La GARD siguió estando asociada de forma independiente con la SLE después del ajuste por edad, sexo y estadio clínico (RR, 0,92; p = 0,023). La supervivencia global (SG) fue consistentemente favorable, pero no estadísticamente significativa (RR por cada aumento de 1 unidad, 0,94; p = 0,18). De los 445 pacientes con puntuaciones Neoadjuvant Rectal (NAR) evaluables, los pacientes con GARD más alta tuvieron puntuaciones NAR medianas más bajas (8,4 frente a 15,0; p = 0,004), se clasificaron con más frecuencia como de bajo riesgo (34% frente a 21%) y se clasificaron con menos frecuencia como de alto riesgo (23% frente a 31%).
De los 460 pacientes evaluables para la respuesta patológica completa (RPC), la tasa de RPC fue numéricamente más alta con una GARD más alta (22% frente a 15%; razón de probabilidades por cada aumento de 1 unidad, 1,07; p = 0,09). Conclusiones: La GARD pretratamiento, un modelo basado en la biología del efecto de la radiación específico del tumor, estratificó la SLE de forma independiente del estadio clínico y se asoció con la respuesta patológica definida por NAR en las secuencias de tratamiento contemporáneas.
Estos hallazgos proporcionan evidencia multicohorte de la validez pronóstica, pero no establecen la predicción del beneficio de la radioterapia. Los ensayos prospectivos estratificados por GARD deberían evaluar si la incorporación de la radiosensibilidad tumoral en las decisiones sobre el uso, la dosis y la secuencia de la radioterapia mejora el control tumoral y la preservación de los órganos, al tiempo que reduce la morbilidad relacionada con el tratamiento. Puntos clave: * La GARD estratificó la supervivencia libre de enfermedad en 497 cánceres colorrectales localmente avanzados tratados con radioterapia. * Dos tercios de las muestras procedieron de los ensayos prospectivos TIMING, OPRA y CAO/ARO/AIO-94. * La supervivencia libre de enfermedad a los 10 años fue del 80% frente al 66% por encima de la mediana de la GARD, sin conocimiento del resultado. * Una GARD más alta se asoció con una puntuación NAR favorable y una mayor respuesta patológica. * Los hallazgos son pronósticos y no establecen la predicción del beneficio de la radioterapia.
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