Un organoide intestinal humano peristáltico de tamaño centimétrico, con sistemas neuroinmuno-vasculares integrados, reproduce la enteritis y el cáncer colorrectal ortotópico.

Los organoides intestinales derivados de células madre pluripotentes humanas ofrecen grandes posibilidades para la modelización de enfermedades, el cribado de fármacos y la medicina regenerativa.

Sin embargo, los organoides intestinales convencionales son predominantemente epiteliales, de pequeño tamaño y carecen de la complejidad multicelular necesaria para recapitular la fisiopatología de los trastornos intestinales, como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y el cáncer colorrectal (CCR). Aquí, presentamos el desarrollo de organoides intestinales humanos autoorganizados, puramente tridimensionales y de gran tamaño (de varios centímetros) (IO), a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) que abarcan múltiples linajes de tejidos, incluido el epitelio, el mesénquima, el músculo liso, las neuronas, las células inmunitarias y el sistema vascular. Estos organoides alcanzan la maduración funcional alrededor del día 100, exhibiendo contracciones rítmicas similares al peristaltismo, y al día 147 presentan estructuras histológicas que incluyen luces, arquitectura similar a las criptas, células caliciformes y músculo liso. Es importante destacar que, por primera vez, los linajes neuromusculares surgen de forma espontánea y autónoma en un sistema de cultivo puramente tridimensional, sin ninguna estimulación externa (por ejemplo, eléctrica, química o mecánica), y maduran para formar uniones neuromusculares funcionales, lo que impulsa contracciones peristálticas macroscópicamente visibles que imitan la motilidad intestinal, todo ello a través del cultivo in vitro, sin ningún xenotrasplante.

El secuenciamiento de ARN de una sola célula en el día 115 identificó 12 subtipos celulares en cuatro linajes principales, lo que recapitula la diversidad celular del intestino humano en desarrollo. Utilizando esta plataforma, establecimos un modelo de EII inducido por LPS/IFN-γ que recapitula las características patológicas clave, incluida la alteración del epitelio, la infiltración de células inmunitarias y la elevación de la IL-6. El análisis transcriptómico confirmó la activación de las vías NF-κB y JAK2-STAT3, la muerte celular multimodal y la maquinaria de reclutamiento inmunitario, todo ello consistente con la patología clínica de la EII.

Además, desarrollamos modelos de cáncer intestinal a los 7 y 21 días, que mostraron hiperplasia anormal, y un sistema de cocultivo con probióticos que demostró eficacia antiinflamatoria. En conjunto, estos resultados establecen los organoides intestinales de gran tamaño como una plataforma multicelular fisiológicamente relevante para la modelización de enfermedades intestinales y la evaluación de intervenciones terapéuticas.