La expresión de ALDH7A1 inducida por la hipoxia protege a las células de cáncer colorrectal del estrés oxidativo y el daño del ADN a través de un mecanismo independiente de HIF-1.

La hipoxia tumoral se asocia con una mayor capacidad invasiva, metástasis y resistencia a los fármacos; sin embargo, su impacto en las enzimas metabolizadoras de fármacos sigue siendo poco conocido.

Este estudio investigó el efecto de la hipoxia en la expresión de isoformas seleccionadas de aldehído deshidrogenasa (ALDH) (ALDH1A1, 1A2, 1A3, 1B1, 2, 3A1 y 7A1) en células de cáncer colorrectal (CRC). Se cultivaron líneas celulares de CRC (HT29, DLD-1, SW480 y HCT116) en condiciones normóxicas e hipóxicas (0,1% de O2), mientras que las células HT29 y DLD-1 se cultivaron adicionalmente como esferoides multicelulares (MCS). Se evaluó la expresión de las isoformas de ALDH a nivel de ARNm y proteína. Los estudios funcionales incluyeron la inhibición mediada por ARN de interferencia (siARN) de ALDH1A1, ALDH3A1 y ALDH7A1, la medición de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la sobreexpresión estable de ALDH7A1 en células H1299.

Se observó que ALDH7A1 se sobreexpresaba de forma constante tanto a nivel de transcrito como de proteína en las células HT29 y DLD-1 expuestas a la hipoxia. También se observó una mayor expresión de ALDH7A1 en las regiones hipóxicas de los MCS y los xenoinjertos de CRC (HT29, DLD-1, HCT116, SW620 y COLO205). La inhibición de ALDH7A1 en las células DLD-1 redujo la proliferación, aumentó la expresión de ALDH3A1 y elevó significativamente los niveles de ROS, lo que indica un papel en la homeostasis redox y sugiere una interacción funcional entre estas isoformas. Por el contrario, la sobreexpresión estable de ALDH7A1 en las células H1299 redujo notablemente los niveles de ROS.

En conjunto, estos hallazgos identifican a ALDH7A1 como una enzima sensible a la hipoxia que promueve la adaptación al estrés oxidativo y puede contribuir a la supervivencia de las células de CRC dentro del microambiente tumoral hipóxico.