HIF-1α integra los programas metabólicos e inmunorreguladores en las células T reguladoras RORγt⁺ durante la inflamación intestinal.

Las células T reguladoras (Treg) que expresan ROR{gamma}t se acumulan en la mucosa intestinal, pero las señales que determinan si permanecen supresoras o adquieren características inflamatorias no están del todo definidas. Primero, reanalizamos datos de células individuales del íleon humano e identificamos estados FOXP3 enriquecidos en la enfermedad de Crohn, en los que convergieron RORC, HIF1A, programas de respuesta a la hipoxia, inflamatorios y metabólicos. A continuación, eliminamos Hif1a en las células que expresan ROR{gamma}t y probamos la colitis aguda inducida por DSS, la colitis por transferencia de células T y el cáncer colorrectal asociado a la colitis inducida por azoximetano/DSS (CAC). Los ratones {Delta}Hif1a estuvieron protegidos en los tres escenarios.

En receptores linfopénicos a los que se administraron las mismas células T patógenas ingenuas, el simple cambio del genotipo de la población de Treg cotransferida mejoró la protección, lo que vinculó el fenotipo a la función de las células reguladoras in vivo. El reanálisis de datos de secuenciación ATAC-seq de células individuales de Treg del colon de ratón identificó programas supresores y mitocondriales para pruebas intrínsecas de las células durante la baja expresión de HIF1. Las células Treg {Delta}Hif1a ROR{gamma}t produjeron más IL-10 y menos IL-17A e IFN-{gamma}, limitaron la proliferación de las células respondedoras, contenían menos mitocondrias disfuncionales y con altos niveles de especies reactivas de oxígeno mitocondriales, favorecieron la transcripción asociada a la fusión y mostraron un mayor consumo basal y máximo de oxígeno y capacidad de reserva. Durante el CAC, la pérdida de HIF-1 atenuó la acumulación de Treg inflamatorias ROR{gamma}t y redujo la carga tumoral.

Los análisis de trayectoria humana y de redes de regulación génica predijeron además que la alteración de HIF1A se opondría a ramas específicas asociadas a la enfermedad. En conjunto, estos hallazgos identifican a HIF-1 como un punto de control dependiente del contexto que conecta la transcripción de respuesta a la hipoxia con la aptitud mitocondrial y la plasticidad inflamatoria en las células Treg ROR{gamma}t intestinales.