Relación estructura-actividad de los complejos L-Ir(III)Cl-cp que interfieren con las vías CDK4-ciclina D1 y AKT-mTOR para suprimir la tumorigénesis del cáncer colorrectal e inducir la muerte celular a través de las vías PARP y caspasa-3.

Se diseñaron complejos de Ir(III) de medio sándwich funcionalizados con naftilo como candidatos no basados en platino para la inhibición del crecimiento de células de cáncer colorrectal; el grupo naftilo se introdujo intencionadamente en los ligandos para facilitar la intercalación del ADN y mejorar las interacciones biomoleculares. En este trabajo, se diseñaron y sintetizaron ocho complejos de Ir(III) de medio sándwich funcionalizados con naftilo (L-Ir(cp)Cl) [cp = pentametilciclopentadienilo] (C1a-C4a, C1b-C4b) que contienen ligandos N, N-quelantes basados en piridina o pirimidina. Los complejos objetivo se obtuvieron con altos rendimientos mediante una sencilla reacción de un solo paso y se caracterizaron mediante espectroscopia de RMN de 1H, RMN de 13C, UV-vis, IR y espectrometría de masas de alta resolución (HR-MS). Las estructuras de seis complejos (C3a-C4a, C1b-C4b) se determinaron mediante análisis de difracción de rayos X de un solo cristal, mostrando una típica geometría de medio sándwich de "taburete de tres patas" con un ligando auxiliar de cloruro (Ir-Cl), lo que puede ser relevante para su actividad biológica.

Se evaluó la actividad antiproliferativa in vitro en células RPMI 4788 y LOVO de cáncer colorrectal mediante ensayos MTT. En ambas series, C1b y C2b mostraron potentes efectos inhibidores de la proliferación, con mayor actividad en las células RPMI 4788, y C2b superó a C1b. La imagenología de células cancerosas, la citometría de flujo y los ensayos clonogénicos confirmaron una fuerte inhibición de la proliferación celular. Los ensayos de migración dependientes de la concentración y el tiempo mostraron una reducción significativa de la migración de las células cancerosas.

El análisis del ciclo celular sugirió una acumulación en la fase S en las células RPMI 4788, y el tratamiento con C2b disminuyó la expresión de la ciclina D1 y la CDK4. El análisis de Western blot reveló cambios en las proteínas representativas asociadas con la apoptosis y el crecimiento celular, incluyendo PARP, Caspasa-3, Bcl-2, AKT y mTOR.

Este estudio proporcionó evidencia experimental que respalda estos nuevos complejos de Ir(III), especialmente C2b, como posibles agentes antiproliferativos in vitro en células de cáncer colorrectal que deben ser explorados más a fondo en otros cánceres mediante investigaciones mecanísticas in vitro e in vivo detalladas.