El irinotecán (CPT-11) se utiliza ampliamente para el tratamiento del cáncer colorrectal, y la diarrea de aparición tardía es su principal efecto secundario. Se ha observado clínicamente que Xiao-Chai-Hu-Tang (XCHT) alivia la diarrea inducida por la quimioterapia, pero sus mecanismos subyacentes aún no están claros. El objetivo de este estudio fue dilucidar los mecanismos reguladores a través de los cuales XCHT alivia la diarrea inducida por CPT-11, utilizando un enfoque multi-ómico integrado. Los componentes químicos de XCHT se detectaron mediante UHPLC-QE-Orbitrap-MS, y se cuantificaron 12 componentes activos mediante UHPLC-QQQ-MS/MS para garantizar la estabilidad de la calidad.
Se establecieron ratones con diarrea inducida por CPT-11 para evaluar los efectos terapéuticos de XCHT. Se analizaron los metabolitos diferenciales en los tejidos hepático e intestinal de los grupos control, CPT-11 y XCHT mediante metabolómica no dirigida, seguida de un análisis de redes moleculares utilizando IPA. Los ácidos biliares se cuantificaron utilizando un método UHPLC-QQQ-MS/MS dirigido. La proteómica de los tejidos del colon identificó proteínas expresadas de forma diferencial, con un enriquecimiento funcional realizado mediante GO y KEGG.
Se utilizaron Western blot y citometría de flujo para validar la posible vía biológica. Se identificaron un total de 1108 componentes químicos en XCHT, que incluyen principalmente flavonoides, terpenoides y fenilpropanoides. XCHT mejoró significativamente los síntomas de la diarrea y redujo la inflamación intestinal. La metabolómica reveló 117 y 53 metabolitos diferenciales en el hígado y el intestino, respectivamente, y ambos tejidos mostraron alteraciones en el metabolismo de los ácidos biliares.
El análisis dirigido de los ácidos biliares mostró que CPT-11 inhibió la síntesis y la captación de ácidos biliares en el hígado y aumentó la excreción de bilis, lo que resultó en un aumento de los ácidos biliares en la vesícula biliar. Mientras tanto, CPT-11 alteró la reabsorción de ácidos biliares en el intestino, lo que provocó una disminución de los niveles totales de ácidos biliares, una reducción de los ácidos biliares circulantes y una acumulación de ácidos biliares conjugados en el colon. XCHT revirtió estos fenómenos anormales, restaurando la homeostasis de los ácidos biliares intestinales. La proteómica identificó 86 proteínas expresadas de forma diferencial en los tejidos del colon, con un enriquecimiento significativo en la vía de 'adhesión focal'.
La verificación adicional indicó que CPT-11 activó de forma anormal la quinasa de adhesión focal (FAK) y sus vías RhoA/ROCK descendentes, y luego redujo las proteínas de unión estrecha ZO-1 y ocludina, dañando la barrera intestinal. XCHT inhibió esta vía, restauró la expresión de las proteínas de unión estrecha, equilibró la diferenciación Th1/Th2 y alivió la inflamación intestinal. La colestiramina, un quelante de ácidos biliares, también alivió la diarrea inducida por CPT-11 al reducir la acumulación de ácidos biliares en el intestino, lo que confirmó el papel clave de los ácidos biliares en el tratamiento de la diarrea inducida por CPT-11.
Este estudio reveló que la administración combinada de XCHT puede restaurar la reabsorción de ácidos biliares, reducir la acumulación de ácidos biliares conjugados en el colon, inhibir la vía FAK-RhoA/ROCK anormalmente activada, mejorar la función de la barrera epitelial intestinal y aliviar la diarrea.
Estos hallazgos proporcionan un nuevo punto de partida para el tratamiento de la diarrea inducida por la quimioterapia (CID) y ofrecen datos de apoyo para el régimen de medicación combinada de XCHT y CPT-11.
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