El inhibidor de BRAF encorafenib y la anticuerpo anti-receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) cetuximab mejoran moderadamente la supervivencia para pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) microsatélite estable (MSS) BRAFV600E, caracterizado por una mayor activación inmune que el cárcinoma colorrectal (CRC) MSS BRAFWT. En este estudio fase 1/2 (NCT04017650) de 26 participantes con mCRC MSS BRAFV600E que recibieron encorafenib, cetuximab y anticuerpo anti-PD-1 nivolumab, reportamos una tasa general de respuesta del 50% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 29-71) y supervivencia sin progresión mediana de 7.4 meses (IC del 95%, 5.6-9.6). El perfil transcriptómico de biopsias pre-tratamiento y el ARN de vesículas extracelulares (evRNA) aislado del plasma muestran una riqueza en señales no canónicas de activación de la vía mitógena activada por proteínas (MAPK) y firmas de activación inmune para los respondientes. La activación del camino complementario se enriquece en biopsias de no-respondientes.
En el perfil evRNA serial, una disminución en la firma MAPK y un aumento en la firma de respuesta a interferón gamma asociaron con beneficio terapéutico sostenido. El mCRC MSS BRAFV600E con firmas basales de activación MAPK e inmune puede beneficiarse de la combinación triple, pero no con activación del camino complementario.
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