La luteolina revierte la resistencia a la quimioterapia en células de cáncer colorrectal mediante la represión epigenética dependiente de TET1/TDG de β-catenina.

La resistencia al 5-fluorouracilo (5-FU) y al oxaliplatino (OXT) sigue siendo una de las principales causas de fracaso del tratamiento en el cáncer colorrectal (CRC). La luteolina, un flavonoide dietético con propiedades anticancerígenas, ha demostrado potencial terapéutico en diversos tipos de cáncer, pero sus efectos sobre el CRC resistente a la quimioterapia aún no se comprenden del todo. En este estudio, investigamos si la luteolina restaura la sensibilidad a la quimioterapia en las células de CRC resistentes al 5-FU (SNUC5/5-FUR) y al OXT (SNUC5/OXTR), y exploramos los mecanismos moleculares subyacentes. La luteolina redujo la viabilidad celular e indujo la apoptosis en ambas líneas celulares resistentes.

A nivel mecanicista, la luteolina suprimió la expresión de β-catenina al reducir la expresión de las proteínas de translocación diez-once (TET), aumentar la expresión de la ADN metiltransferasa (DNMT), potenciar la metilación de CpG y reducir la ocupación de TET1 en el promotor de β-catenina. La luteolina también disminuyó la expresión de la glicosilasa de ADN de timina (TDG), interrumpió la interacción TET1/TDG y redujo el reclutamiento de TDG en el promotor de β-catenina. De manera consistente, la inhibición de TET1 o TDG disminuyó la expresión de β-catenina, mientras que la luteolina mejoró aún más la apoptosis en las células resistentes transfectadas con siTET1 o siTDG.

Además, la luteolina atenuó la acumulación de especies reactivas de oxígeno intracelulares y potenció los efectos citotóxicos del 5-FU y el OXT en las células de CRC resistentes.

Estos hallazgos demuestran que la luteolina revierte la quimiorresistencia al suprimir el eje TET1/TDG-β-catenina a través de la regulación epigenética y la modulación de la homeostasis redox intracelular, lo que respalda su potencial como adyuvante para la quimioterapia del CRC.