Conjugados de benzotiazol y trifenílfosfonio: síntesis, análisis in silico y efectos exploratorios in vitro sobre la viabilidad de las células de cáncer colorrectal HT-29.

Se sintetizó y evaluó una serie de derivados de 2-((6-benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetilo)trifenilfosfonio (TPP) (4a-f) en un modelo celular de cáncer colorrectal (CRC). Los compuestos se obtuvieron con altos rendimientos mediante la acilación de aminobenzotiazoles con cloruro de cloroacetilo, seguida de la cuaternización con trifenilfosfina. Se utilizó un enfoque de diseño de fármacos asistido por ordenador que combinaba la relación estructura-actividad cuantitativa, el acoplamiento molecular y las simulaciones de dinámica molecular para guiar la priorización y explorar las posibles interacciones proteína-ligando in silico. Se evaluaron los efectos antiproliferativos de los conjugados 4a-f sobre la viabilidad celular en células HT-29 humanas de CRC (modelo con p53 mutado), utilizando un ensayo de viabilidad con resazurina.

Los compuestos 4b y 4c mostraron actividad dependiente de la concentración, con valores de IC50 de 174 y 153 µM, respectivamente, lo que los identifica como los derivados más activos en este cribado fenotípico preliminar. El análisis de la expresión génica mostró una sobreexpresión del ARNm de p21, mientras que el ARNm de MDM2 mostró cambios mínimos, lo que proporciona observaciones preliminares a nivel de transcripción en respuesta a la exposición al compuesto. Dado que todos los ensayos se realizaron en células HT-29 con p53 mutado, estos efectos se interpretan como respuestas exploratorias relacionadas con el estrés en lugar de como evidencia de la reactivación de la vía de p53 de tipo salvaje o de la inhibición directa de la interacción p53-MDM2. El estudio proporciona un flujo de trabajo integrado que combina la síntesis de un andamiaje de benzotiazol-TPP no descrito, la priorización computacional y la evaluación biológica preliminar.

A pesar de una modesta actividad antiproliferativa, los resultados identifican las tendencias iniciales de relación estructura-actividad dentro de la serie, estableciendo una base para futuras optimizaciones.