Una función de Menin independiente de MLL promueve la resistencia a la terapia dirigida a la vía MAPK.

El cáncer colorrectal (CRC) con mutación en BRAF sigue siendo difícil de tratar, a pesar del uso clínico de la inhibición combinada de BRAF y EGFR, lo que pone de manifiesto la necesidad de definir los mecanismos intrínsecos del tumor que limitan la respuesta terapéutica. En el presente estudio, mediante el uso de un cribado genómico con CRISPR-Cas9 en células de CRC con mutación en BRAF, identificamos MEN1, que codifica la proteína asociada a la cromatina Menina, como un determinante selectivo de la sensibilidad a la inhibición combinada con encorafenib y cetuximab (EC). La pérdida de MEN1 mejoró notablemente la inhibición de la proliferación celular y la actividad de ERK mediada por EC, al tiempo que tuvo un efecto comparativamente pequeño en las células no tratadas, y la reexpresión de Menina restableció la resistencia. El análisis transcriptómico y del perfil de la cromatina reveló que Menina apoya la respuesta transcripcional asociada a la señalización de MAPK.

Menina ocupó los promotores de los genes responsivos a MAPK/BRAF, y el tratamiento con EC provocó el desplazamiento generalizado de Menina de la cromatina. El análisis fosfoproteómico demostró una remodelación extensa de la señalización de MAPK tras el tratamiento con EC, mientras que la proteómica de proximidad mostró que los complejos proteicos asociados a Menina se mantuvieron en gran medida intactos a pesar de la pérdida de la ocupación de la cromatina por Menina. Es importante destacar que la pérdida de MLL1 no reprodujo el efecto sensibilizador de la deleción de MEN1, y la inhibición farmacológica de Menina con revumenib no logró imitar fenotípicamente ni la pérdida genética de MEN1 ni la degradación aguda de Menina, lo que indica que este fenotipo es independiente de la actividad de Menina-MLL. En conjunto, estos hallazgos identifican un papel previamente no reconocido, independiente de MLL, de Menina en la modulación de la respuesta de las células de CRC con mutación en BRAF a la inhibición de la vía MAPK, y sugieren que el tratamiento dirigido a Menina, en lugar de la interrupción de su interacción con MLL, puede proporcionar una estrategia para mejorar la respuesta a la terapia dirigida a BRAF para el CRC.