El microambiente tumoral es crucial para la progresión del cáncer, pero los mecanismos que subyacen a las interacciones entre las células tumorales e inmunitarias en este microambiente siguen siendo poco conocidos. En el presente estudio, identificamos que la deficiencia de la proteína ligadora del factor de crecimiento transformante β 4 (LTBP4) en el cáncer colorrectal (CRC) es un factor clave que reprograma los macrófagos asociados al tumor (TAM) e induce un subconjunto distinto, que promueve la progresión tumoral coordinando la evasión inmunitaria y la remodelación de la matriz extracelular (MEC). Clínicamente, la deficiencia de LTBP4 se correlacionó con la progresión del CRC y un peor pronóstico de los pacientes. La eliminación de Ltbp4 promovió notablemente el crecimiento y la metástasis del tumor en ratones inmunocompetentes, un efecto que se atenuó en huéspedes inmunodeficientes, lo que establece el papel esencial de la inmunidad del huésped en la mediación de los efectos de la deficiencia de LTBP4.
El secuenciamiento de ARN de una sola célula reveló que la deficiencia de LTBP4 indujo un subconjunto de TAM positivo para el receptor de manosa tipo C 1 (MRC1+)/CD44+ y se correlacionó con una reducción de la infiltración de células T CD8+. Mecánicamente, la deficiencia de LTBP4 aumentó los niveles de TGFβ1 activo, que actuó de forma paracrina para aumentar la expresión de MRC1 en los TAM, mientras que la señalización autocrina indujo la expresión de HAS2 (hialuronano sintasa 2) y la producción de hialuronano para aumentar CD44. La señalización de CD44 en los TAM aumentó la expresión de metaloproteinasas de la matriz para la degradación del colágeno, mientras que MRC1 medió la internalización del colágeno, remodelando de forma cooperativa la MEC para facilitar la invasión tumoral. Los TAM MRC1+/CD44+ impulsados por TGFβ1 suprimieron aún más la función de las células T CD8+ al disminuir el eje ligando de quimiocina del motivo C-X-C 16-receptor de quimiocina del motivo C-X-C 6 (CXCL16-CXCR6).
Terapéuticamente, la eliminación dirigida de los TAM MRC1+/CD44+ mejoró la eficacia del bloqueo de PD-1 (proteína de muerte celular programada-1) en tumores deficientes en LTBP4.
Nuestro estudio posiciona a LTBP4 como un modulador clave de la progresión tumoral y revela una estrategia terapéutica para el CRC deficiente en LTBP4.
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