Construcción multicohorte, análisis del paisaje inmunitario y validación funcional de PCOLCE2 en un modelo pronóstico relacionado con la inflamación en el cáncer colorrectal.

El pronóstico del cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo un desafío debido a la heterogeneidad tumoral y la evasión inmune impulsadas por una señalización inflamatoria aberrante, y aún faltan herramientas pronósticas robustas y validadas en múltiples cohortes con implicaciones terapéuticas claras. Para abordar esta brecha, integramos cinco cohortes independientes de CCR (TCGA, GSE17536, GSE17537, GSE29621 y GSE38832; n = 931) y aplicamos un análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes en una sola muestra (ssGSEA) en 15 vías de señalización relacionadas con la inflamación para construir un modelo de puntuación de riesgo pronóstico mediante regresión de Cox multicohorte y regresión LASSO-Cox. El paisaje inmunitario se caracterizó sistemáticamente utilizando algoritmos de infiltración inmune, puntuación del ciclo de inmunidad contra el cáncer, análisis de CellChat y datos de secuenciación de ARN de una sola célula (scRNA-seq) (GSE166555). El papel funcional del gen candidato PCOLCE2 se validó posteriormente mediante ensayos de migración y adhesión in vitro, y se confirmó en un modelo tumoral subcutáneo en ratones C57BL/6 sinérgicos, en el que se inocularon células MC38-shPCOLCE2 y se trataron con anticuerpo anti-PD-1 (200 μg por ratón, cada 3 días) solo o en combinación para evaluar el efecto antitumoral sinérgico.

El modelo de riesgo relacionado con la inflamación de 12 genes resultante logró una robusta estratificación de la supervivencia en las cinco cohortes independientes, con valores de AUC de 0,70 a 0,85 y C-índices que superaron consistentemente a los modelos pronósticos existentes, lo que demuestra una sólida capacidad de generalización como herramienta pronóstica clínica. Los pacientes de alto riesgo mostraron una supervivencia global significativamente peor (p < 0,001), un microambiente tumoral inmunosupresor y una señalización elevada de remodelación pro-estromal, patrones que fueron corroborados por el análisis a nivel de una sola célula. Mecánicamente, la inhibición de PCOLCE2 suprimió la migración de las células de CCR y mejoró la adhesión a la matriz in vitro. De manera crucial, in vivo, la combinación de la inhibición de PCOLCE2 con el bloqueo de PD-1 produjo un efecto antitumoral sinérgico superior a cualquiera de las monoterapia (p < 0,01), lo que destaca a PCOLCE2 como un prometedor objetivo terapéutico para mejorar la respuesta a la inmunoterapia.

En conjunto, estos hallazgos presentan un modelo pronóstico relacionado con la inflamación, validado en múltiples cohortes y de aplicación clínica para la estratificación del riesgo de CCR, y posicionan a PCOLCE2 como un impulsor de la invasión y la evasión inmune, cuya combinación con el bloqueo de PD-1 ofrece una estrategia terapéutica racional para mejorar la eficacia de la inmunoterapia en pacientes con CCR de alto riesgo.