La quimiorradioterapia (QRT) es la terapia estándar para muchos tumores sólidos, pero los biomarcadores predictivos de la respuesta al tratamiento siguen siendo limitados. Identificamos un polimorfismo de un solo nucleótido (PSN) en una región intrínsecamente desordenada de la lisina desmetilasa KDM3C/JMJD1C (p.S464T) en la línea germinal, que está asociado con los resultados de la QRT en cánceres rectales localmente avanzados (CRL) y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCHC). El modelado in silico con AlphaFold predijo que la sustitución S464T influye en la interacción entre la KDM3C fosforilada y el dominio FHA de RNF8. En modelos celulares, la conversión de S464 a T464 aumentó la sensibilidad a los agentes que dañan el ADN.
La sustitución S464T alteró la señalización MDC1-RAP80 inducida por el daño y la colocalización descendente de RAP80-BRCA1. Las células que portan el PSN mostraron una alteración de la reparación del ADN, lo que provocó estrés genotóxico que se asocia con un aumento de la señalización inmunitaria innata cGAS-cGAMP y un aumento de la apoptosis. Los análisis poblacionales con el PSN destacaron un aumento de la incidencia de cánceres de piel inducidos por los rayos UV y otros cánceres, lo que relaciona la variación hereditaria en el gen regulador de la cromatina KDM3C con la inestabilidad del genoma, el riesgo de cáncer y la vulnerabilidad terapéutica.
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