El microambiente hepático como impulsor del nicho inmunosupresor en las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal y su remodelación terapéutica.

La metástasis hepática del cáncer colorrectal es el patrón de diseminación a distancia más frecuente y clínicamente relevante en el cáncer colorrectal, y sigue siendo un factor determinante importante del mal pronóstico y el fracaso del tratamiento. En la era de la inmunoterapia, la metástasis hepática ha surgido como una barrera órgano-específica para las respuestas inmunitarias antitumorales eficaces. La evidencia clínica y traslacional sugiere que este patrón de resistencia se observa tanto en los contextos de enfermedad MSI-H/dMMR como en MSS/pMMR, lo que destaca el microambiente metastásico hepático como un modificador constante de la respuesta a la inmunoterapia.

Sin embargo, los mecanismos biológicos por los cuales el microambiente metastásico hepático modula la resistencia a la inmunoterapia no se han integrado por completo, y el alcance en el que la supresión inmune hepática local influye en la inmunidad antitumoral sistémica no está del todo definido. Esta revisión resume la base biológica hepática específica de la resistencia a la inmunoterapia en la metástasis hepática del cáncer colorrectal, centrándose en tres capas mecanísticas interconectadas, que incluyen el nicho inmunitario tolerogénico preexistente del hígado, el microambiente inmunosupresor local establecido dentro de las metástasis hepáticas y la supresión inmune sistémica asociada con el efecto de "sumidero" hepático.

Además, analizamos las estrategias terapéuticas dirigidas a mejorar la inmunogenicidad tumoral, reprogramar las células mieloides y dendríticas supresoras, restaurar la función de las células T CD8+ y los linfocitos efectores de tipo innato, remodelar las barreras estromales y vasculares y contrarrestar la disfunción inmune sistémica impulsada por la metástasis hepática. Los futuros estudios clínicos y traslacionales deben priorizar la eficacia específica de las lesiones hepáticas, los análisis pareados de tejidos primarios y metastásicos, la evaluación de la carga y la actividad de la metástasis hepática y los biomarcadores inmunitarios integrados. Un cambio de una visión centrada en el tumor primario hacia un marco orientado al microambiente hepático puede proporcionar nuevas oportunidades para mejorar los resultados de la inmunoterapia en pacientes con metástasis hepática del cáncer colorrectal.