La biogénesis ribosómica (Ri-Bi) es un objetivo común en la terapia contra el cáncer, pero su inhibición se considera generalmente como una intervención ampliamente anti-anabólica. En el cáncer colorrectal, los tratamientos de primera línea, como FOLFOX, interrumpen parcialmente la Ri-Bi, lo que produce dos resultados biológicamente distintos: una activación temprana del punto de control dependiente de p53, conocida como el punto de control de la biogénesis ribosómica alterada (IRBC), y un colapso global anti-anabólico posterior asociado con toxicidad y durabilidad limitada. A dosis clínicamente relevantes, se ha considerado que estos resultados son farmacológicamente inseparables. Aquí demostramos que la inhibición de la Ri-Bi puede separarse funcionalmente y ajustarse selectivamente para favorecer la activación del punto de control.
Utilizando un reportero Venus-RPL11 diseñado genéticamente y modelos isogénicos de cáncer colorrectal TP53, mostramos que la combinación de dosis subeficaces de inhibidores de Ri-Bi con mecanismos distintos reprograma la respuesta celular para favorecer la activación del p53 mediada por el IRBC, al tiempo que minimiza la citotoxicidad independiente del p53. Esta arquitectura de dosis induce una supresión del crecimiento profunda exclusivamente en las células con TP53 funcional y previene el crecimiento adaptativo durante el tratamiento prolongado. Es importante destacar que el rescate farmacológico del p53 mutante (R175H) con trióxido de arsénico restaura la capacidad de respuesta del IRBC, lo que extiende este marco a enfermedades genéticamente avanzadas. En conjunto, nuestros hallazgos establecen que la inhibición de la biogénesis ribosómica puede dirigirse selectivamente hacia la activación de la vigilancia nucleolar, redefiniendo el enfoque de la Ri-Bi como un principio terapéutico basado en puntos de control.
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