El gen del cromosoma Y, KDM5D, restringe la inmunidad antitumoral de las células T CD8+ a través de programas de agotamiento del TCR y del colesterol.

Las diferencias sexuales en la inmunidad influyen en el riesgo de cáncer, la autoinmunidad y las respuestas a la inmunoterapia; sin embargo, los genes del cromosoma sexual que regulan la función de las células T antitumorales aún no se han definido por completo. Aquí, identificamos la histona desmetilasa KDM5D, codificada por el cromosoma Y, como un supresor específico del sexo masculino de la inmunidad antitumoral de las células T CD8+. En modelos murinos de cáncer colorrectal (CRC), las células T CD8+ masculinas mostraron una reducción en la producción de citocinas, la proliferación, la citotoxicidad, la abundancia de TCR{beta} y la señalización proximal de TCR en comparación con las células T CD8+ femeninas. La depleción de KDM5D mediada por CRISPR-RNP en las células T CD8+ masculinas mejoró la función efectora, aumentó la expresión de TCR{beta}, amplificó la señalización de TCR y mejoró el control tumoral después de la transferencia adoptiva.

Los análisis transcriptómicos y funcionales vincularon aún más a KDM5D con la biosíntesis de colesterol y los programas asociados al agotamiento, y la depleción de KDM5D redujo el colesterol y las firmas de agotamiento asociadas con SREBP2/XBP1. En consecuencia, los análisis de células individuales de CRC humanas respaldaron la relevancia clínica de este eje, mostrando un enriquecimiento de los estados de agotamiento y las células T CD8+ asociadas al colesterol en los tumores masculinos. La inhibición farmacológica de la biosíntesis de colesterol con lovastatina atenuó parcialmente los marcadores de agotamiento en las células T CD8+ masculinas y retrasó el crecimiento tumoral in vivo. En conjunto, estos hallazgos definen a KDM5D como un regulador codificado por el cromosoma sexual de la disfunción de las células T CD8+ masculinas y señalan los programas de agotamiento relacionados con el colesterol como una posible vulnerabilidad terapéutica en el CRC masculino.