Estimación de las escalas de tiempo de la carcinogénesis en los cánceres de inicio temprano frente a los de inicio tardío y cambios entre las cohortes de nacimiento.

La mayoría de los cánceres se desarrollan a través de un proceso multietapa, en el que las células acumulan alteraciones genéticas antes de que aparezca la malignidad. Comprender cuándo se producen estas transiciones intermedias es fundamental para guiar las estrategias de prevención y detección temprana. Esto es especialmente relevante y urgente para los cánceres de inicio temprano (es decir, diagnosticados antes de los 50 años). Recientemente, la incidencia de múltiples tipos de cáncer (por ejemplo, cáncer de mama y cáncer colorrectal) ha aumentado entre los adultos jóvenes y en cohortes de nacimiento más recientes, y las causas siguen siendo en gran medida desconocidas (^[1]). Una mejor comprensión de los cambios en las líneas de tiempo carcinogénicas intermedias en los cánceres de inicio temprano frente a los de inicio tardío, y los cambios entre las cohortes de nacimiento, puede ayudar a revelar las razones detrás del aumento de los cánceres de inicio temprano y a fundamentar las estrategias de intervención de salud pública.

Sin embargo, los estudios que investigan la sincronización de los eventos mutagénicos intermedios siguen siendo limitados. El modelo seminal de la carcinogénesis multietapa se basó en la teoría de la carcinogénesis multietapa (^[2]). Los modelos posteriores de expansión clonal multietapa (ECME) incorporaron aún más la dinámica de la mutación y la proliferación para describir la progresión de las células normales a la malignidad (^[3]). Estos modelos cinéticos han ayudado a explicar cómo surgen los patrones de incidencia específicos de la edad en los diferentes tipos de cáncer. No obstante, estos modelos se centran típicamente en la transición maligna (es decir, la aparición de la primera célula cancerosa) o en el tiempo de permanencia (es decir, el intervalo) entre la transformación maligna y la detección clínica, y no estiman la sincronización de las transiciones carcinogénicas intermedias (^[4]–^[7]). Más recientemente, Lahouel et al. (^[8]) desarrollaron un modelo detallado de crecimiento tumoral multietapa a nivel individual, que incorpora la dinámica carcinogénica típica (por ejemplo, procesos de nacimiento, muerte y mutación) más las ventajas de aptitud de mutaciones impulsoras específicas; estimaron las líneas de tiempo de las mutaciones impulsoras clave y sugirieron que el primer evento impulsor generalmente ocurre a edades tempranas. Gerstung y colaboradores utilizaron la secuenciación del genoma completo de más de 2000 tumores para modelar la historia mutacional y evolutiva de 38 tipos de cáncer (^[9]); de manera similar, concluyeron que la tumorigénesis a menudo comienza mucho antes de lo que se suponía tradicionalmente. Sin embargo, estas estimaciones están calibradas parcialmente con datos [por ejemplo, 4 de los 19 parámetros del modelo en (^[8]) se estimaron utilizando datos de incidencia y solo para el cáncer colorrectal] o siguen siendo amplias [por ejemplo, algunas estimaciones abarcaron décadas en (^[9])]. Además, ninguno de estos estudios se centró en los cánceres de inicio temprano.

En un trabajo reciente, desarrollamos un modelo ECME-T (T de tumor), que extiende el marco clásico de ECME, para incorporar el crecimiento tumoral desde la transformación maligna hasta la detección (^[4]). Asumiendo que existen tres transiciones mutacionales clave según Tomasetti et al. (^[10]), este modelo incluyó transiciones secuenciales desde células madre normales a células mutadas en la primera etapa (CMPE), células mutadas en la segunda etapa (CMSE) y, finalmente, células malignas hasta el momento de la detección del tumor (ver Fig. 1). En (^[4]), demostramos que el modelo ECME-T es completamente identificable y mostramos que distingue mejor entre los verdaderos aumentos en el riesgo de cáncer y la detección más temprana (una hipótesis en competencia) para tres cánceres clave de inicio temprano con una incidencia creciente: cáncer de mama (CM), cáncer colorrectal (CCR) y cáncer de tiroides (CT).

Aquí, aprovechamos la estructura modular del modelo ECME-T (^[4]) para aislar la sincronización de cada transición mutacional utilizando el análisis basado en la convolución de las funciones de distribución de probabilidad (FDP). Derivamos tres sistemas de ecuaciones diferenciales ordinarias, cada uno de los cuales captura la aparición de CMPE, CMSE o células malignas. Estimamos los parámetros del modelo ECME-T con datos de incidencia de cáncer específicos de la cohorte y la edad, y luego utilizamos esos parámetros y las FDP derivadas para estimar las líneas de tiempo de las tres transiciones en los cánceres de mama, colorrectal y tiroides, tanto para los casos de inicio temprano (menores de 50 años) como para los de inicio tardío (hasta los 70 años). Además, comparamos los resultados del modelo de tres mutaciones con los de un modelo de cuatro mutaciones para evaluar cómo el número de eventos mutacionales asumidos influye en las estimaciones. Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que estima las líneas de tiempo de las mutaciones intermedias utilizando un modelo cinético de cáncer identificable (aquí, el modelo ECME-T) basado en datos de incidencia de cáncer específicos de la cohorte y la edad.

RESULTADOS

Tendencias de la incidencia de cáncer y ajuste del modelo

Probamos dos modelos ECME-T (uno con tres mutaciones y otro con cuatro mutaciones). La comparación de modelos generalmente mostró un rendimiento superior del modelo más simple de tres mutaciones. Este modelo tuvo valores más bajos del criterio de información de Akaike (AIC) y del criterio de información bayesiana (BIC) en todos los tipos de cáncer y cohortes, excepto en el CT de inicio temprano en hombres de la cohorte de 1945 a 1949. También logró valores más bajos de la función de verosimilitud negativa (FVN) (que corresponde a una mayor verosimilitud), con solo valores ligeramente más altos de FVN para el CM en las cohortes de 1965 a 1969 y de 1980 a 1984, y para el CT en la cohorte de 1945 a 1949 (tabla S1 y fig. S1). Además, para el modelo de tres mutaciones, los análisis muestran que los parámetros del modelo son identificables (figs. S2 a S9) y robustos a las perturbaciones moderadas en los datos del tamaño del tumor en el momento del diagnóstico (figs. S10 a S12). Por lo tanto, a continuación, presentamos los resultados del modelo ECME-T de tres mutaciones como los principales hallazgos.

La figura 2A muestra los datos de incidencia para los individuos nacidos entre 1945 y 1949 y los ajustes del modelo. Para el inicio temprano (menores de 50 años; fig. 2A, fila superior) y el inicio tardío (hasta los 70 años; fig. 2A, fila inferior), el modelo reproduce con precisión las tendencias de incidencia, lo que demuestra su capacidad para capturar la incidencia de cáncer específica de la edad. Como se señaló en la Introducción, la incidencia de cáncer de inicio temprano ha aumentado. Esto es evidente para los tres cánceres examinados aquí. Como se muestra en la figura 2B, las tasas de incidencia de CM entre aquellos menores de 40 años (tenga en cuenta que el cribado del CM comienza a los 40 años; por lo tanto, limitamos la edad a 40 años) y las tasas de CCR y CT entre aquellos menores de 50 años han aumentado en cohortes de nacimiento más recientes (ver colores más oscuros para cohortes más recientes en la fig. 2B). El modelo también reproduce de cerca estas tendencias específicas de la cohorte (fig. 2B).

Líneas de tiempo mutacionales de inicio temprano frente a inicio tardío en la cohorte de 1945 a 1949

La tabla 1 y la figura 3A comparan las líneas de tiempo mutacionales de inicio temprano y tardío estimadas para la cohorte de 1945 a 1949, asumiendo tres eventos mutacionales. Estos incluyen las edades medias en tres transiciones clave: (i) normal → CMPE, (ii) CMPE → CMSE y (iii) CMSE → maligno (fig. 1). Para el CM y el CCR, la principal diferencia parece estar en la transición final a la malignidad, con una edad media de transformación maligna estimada mucho más temprana para los casos de inicio temprano (menores de 50 años) que para los casos de inicio tardío (hasta los 70 años) en esta cohorte. Para el CM femenino, la edad media estimada de la transición de CMSE a la primera malignidad fue de 39,5 años entre los casos de inicio temprano, en comparación con los 52,9 años entre los casos de inicio tardío. De manera similar, para el CCR, esta transición generalmente ocurrió 10 años antes en los casos de inicio temprano para ambos sexos (inicio temprano versus inicio tardío: 38,3 versus 50,9 años en mujeres y 37,8 versus 47,8 años en hombres). Las dos transiciones anteriores (normal → CMPE y CMPE → CMSE) también ocurrieron ligeramente antes en los casos de inicio temprano, como se muestra en la tabla 1 y la figura 3A.

En contraste, para el CT, estimamos líneas de tiempo tempranas similares independientemente del punto de corte de edad utilizado (es decir, diagnosticado antes de los 50 años versus hasta los 70 años; tabla 1 y fig. 3A). Para ambos sexos, la primera mutación estimada ocurrió en la primera infancia (aproximadamente de 2 a 5 años) y la edad media estimada en la transición maligna fue de aproximadamente 27 años para ambos sexos utilizando cualquiera de los puntos de corte de edad (tabla 1). La principal diferencia, de aproximadamente 3 años, parece estar en la segunda transición (CMPE → CMSE). Estimamos que esta transición ocurrió durante la adolescencia (aproximadamente de 14 a 17 años) para las mujeres y en la edad adulta temprana (aproximadamente de 18 a 21 años) para los hombres, para la cohorte de 1945 a 1949. Estas primeras estimaciones de la vida útil son consistentes con los informes de la literatura; por ejemplo, consulte la figura 2 de (^[11]), donde los datos detallados de la autopsia mostraron que la prevalencia de CT aumenta bruscamente de los 15 a los 34 años y luego se mantiene aproximadamente constante durante el resto de la vida.

Los modelos ECME-T de cuatro mutaciones estiman edades esperadas similares para las primeras y las dos últimas transiciones (tabla S2 y fig. S13) y colocan el paso adicional entre las primeras y segundas transiciones estimadas en el modelo de tres mutaciones (fig. S13). Además, los hallazgos generales cualitativos son consistentes con los del modelo de tres mutaciones: para el CM y el CCR, la principal distinción entre los casos de inicio temprano y tardío radica en la sincronización de la transición maligna final, mientras que para el CT, las líneas de tiempo estimadas son similares independientemente del punto de corte de edad utilizado.

Tendencias en la carcinogénesis de inicio temprano entre las cohortes de nacimiento

La tabla 2 y la figura 3B comparan las líneas de tiempo mutacionales estimadas de inicio temprano para el CM, el CCR y el CT entre tres cohortes de nacimiento representativas en un período de 30 años: aquellas nacidas entre 1950 y 1954, entre 1965 y 1969 y entre 1980 y 1984. Para el CM de inicio temprano, la edad media estimada en la que ocurre la primera mutación (es decir, normal → CMPE) se alineó constantemente con la edad de la menarquia (aproximadamente 13 años; consulte la tabla S3) para las tres cohortes. Es decir, los primeros pasos en el CM parecen ocurrir casi inmediatamente después del inicio del desarrollo mamario. Sin embargo, las transiciones posteriores, más avanzadas (es decir, CMPE → CMSE y CMSE → maligno), parecen ocurrir antes en las cohortes más recientes. La edad media estimada en la segunda transición (CMPE → CMSE) se redujo en aproximadamente 2,5 años en las cohortes nacidas con 30 años de diferencia (edad media: 34,8 años en la cohorte de 1950 a 1954 frente a 32,4 años en la cohorte de 1980 a 1984) y la edad media estimada de la malignidad se redujo en aproximadamente 1 año (37,2 años frente a 36,0 años en esas dos cohortes).

Para el CCR, nuestros modelos estiman constantemente una mutación inicial temprana, a los 4 años de edad, tanto para los casos de inicio temprano como para los de inicio tardío, y para ambos sexos y cohortes (tablas 1 y 2). Sin embargo, los modelos estiman transiciones tardías más rápidas y, por lo tanto, más tempranas, particularmente la transformación maligna en las cohortes más recientes. Además, estas aceleraciones fueron más sustanciales en las mujeres nacidas entre 1980 y 1984, las cohortes de nacimiento más recientes en este estudio (tabla 2 y fig. 3B); la edad media estimada se redujo en aproximadamente 3 años (de 34,4 a 31,5 años; cohortes de 1980 a 1984 frente a 1950 a 1954) y en aproximadamente 2 años (de 38,3 a 35,9 años en esas dos cohortes) para las dos últimas transiciones, respectivamente, en comparación con las mujeres nacidas 30 años antes. La edad media estimada de la transición maligna en los hombres nacidos entre 1980 y 1984 también fue aproximadamente 2 años más joven que la de los nacidos 30 años antes (edad media: 35,4 frente a 37,4 años), pero la segunda transición se mantuvo estable entre las cohortes en los hombres (aproximadamente de 31 a 32 años; tabla 2 y fig. 3B).

Para el CT de inicio temprano, nuestros modelos estiman cambios dependientes de la cohorte pronunciados, especialmente en los hombres. Como se señaló anteriormente, el CT tiende a desarrollarse temprano en la vida y permanece indolente (^[11], ^[12]). A pesar de esta línea de tiempo de carcinogénesis temprana, nuestros modelos estiman cambios notables hacia transiciones tardías más tempranas para los hombres en las cohortes más recientes, en aproximadamente 6 años para la transición de CMPE → CMSE y en aproximadamente 8 años para la transición de CMSE → maligno, comparando las cohortes de 1950 a 1954 y de 1980 a 1984 (tabla 2 y fig. 3B); los cambios estimados fueron menos pronunciados entre las mujeres en las tres cohortes.

Los modelos ECME-T de cuatro mutaciones estiman cambios temporales clave entre las cohortes de nacimiento similares a los informados anteriormente utilizando los modelos de tres mutaciones (fig. S14). Específicamente, los modelos de cuatro mutaciones también estiman transiciones iniciales tempranas para todos los tipos de cáncer y cohortes y una aceleración dependiente de la cohorte de la carcinogénesis tardía para el CCR y el CT (tabla S4 y fig. S14).

En conjunto, los modelos estiman de manera consistente inicios tempranos, con el primer evento mutacional ocurriendo durante la primera infancia tanto para el CRC como para el ThC, e inmediatamente después del desarrollo mamario para el BrC; estos hallazgos coinciden con informes previos (^[8], ^[9]). Los modelos también indican un cambio hacia una transformación maligna más rápida y temprana en las cohortes de nacimiento más recientes, para los tres tipos de cáncer de inicio temprano (es decir, BrC, CRC y ThC).

Tendencias en la incidencia del cáncer y ajuste del modelo

Probamos dos modelos MSCE-T (uno con tres mutaciones y otro con cuatro mutaciones). La comparación de modelos generalmente mostró un rendimiento superior del modelo más simple de tres mutaciones. Este modelo tuvo valores más bajos del Criterio de Información de Akaike (AIC) y del Criterio de Información Bayesiana (BIC) en todos los tipos de cáncer y cohortes, excepto en el ThC masculino de inicio temprano en la cohorte de 1945-1949. También logró generalmente valores más bajos de la verosimilitud negativa logarítmica (NLL) (correspondiente a verosimilitudes más altas), con solo valores ligeramente más altos de NNL para el BrC en las cohortes de 1965-1969 y 1980-1984, y para el ThC en la cohorte de 1945-1949 (tabla S1 y figura S1). Además, para el modelo de tres mutaciones, los análisis muestran que los parámetros del modelo son identificables (figuras S2 a S9) y robustos a perturbaciones moderadas en los datos del tamaño tumoral al diagnóstico (figuras S10 a S12). Por lo tanto, a continuación, presentamos los resultados del modelo MSCE-T de tres mutaciones como los principales hallazgos.

La figura 2A muestra los datos de incidencia para los individuos nacidos entre 1945 y 1949 y el ajuste del modelo. Para el inicio temprano (menor de 50 años; figura 2A, fila superior) y el inicio tardío (hasta los 70 años; figura 2A, fila inferior), el modelo reproduce con precisión las tendencias de incidencia, lo que demuestra su capacidad para capturar la incidencia del cáncer específica por edad. Como se señaló en la Introducción, la incidencia del cáncer de inicio temprano ha aumentado. Esto es evidente para los tres cánceres examinados aquí. Como se muestra en la figura 2B, las tasas de incidencia de BrC entre aquellos menores de 40 años (tenga en cuenta que el cribado del BrC comienza a los 40 años; por lo tanto, limitamos el límite de edad a 40 años), y las tasas de CRC y ThC entre aquellos menores de 50 años, han aumentado en las cohortes de nacimiento más recientes (ver colores más oscuros para las cohortes más recientes en la figura 2B). El modelo también reproduce de cerca estas tendencias específicas de la cohorte (figura 2B).

Cronologías mutacionales de inicio temprano versus inicio tardío en la cohorte de 1945-1949

La tabla 1 y la figura 3A comparan las cronologías mutacionales de inicio temprano y tardío estimadas para la cohorte de 1945-1949, asumiendo tres eventos mutacionales. Estos incluyen las edades medias en tres transiciones clave: (i) normal → FSMC, (ii) FSMC → SSMC y (iii) SSMC → maligno (figura 1). Para el BrC y el CRC, la principal diferencia parece estar en la transición final a la malignidad, con una edad media de transformación maligna estimada mucho más temprana para el inicio temprano (menor de 50 años) que para los casos de inicio tardío (hasta los 70 años) en esta cohorte. Para el BrC femenino, la edad media estimada de la transición de SSMC a la primera malignidad fue de 39,5 años en los casos de inicio temprano, en comparación con 52,9 años en los casos de inicio tardío. De manera similar, para el CRC, esta transición generalmente ocurrió 10+ años antes en los casos de inicio temprano para ambos sexos (inicio temprano versus inicio tardío: 38,3 versus 50,9 años en mujeres y 37,8 versus 47,8 años en hombres). Las dos transiciones precedentes (normal → FSMC y FSMC → SSMC) también ocurrieron ligeramente antes en los casos de inicio temprano, como se muestra en la tabla 1 y la figura 3A.

En contraste, para el ThC, estimamos cronologías tempranas similares independientemente del punto de corte de edad utilizado (es decir, diagnosticado antes de los 50 años versus hasta los 70 años; tabla 1 y figura 3A). Para ambos sexos, la primera mutación estimada ocurrió en la primera infancia (∼2 a 5 años de edad), y la edad media estimada en la transición maligna fue de ∼27 años para ambos sexos utilizando cualquiera de los puntos de corte de edad (tabla 1). La principal diferencia, de ∼3 años, parece estar en la segunda transición (FSMC → SSMC). Estimamos que esta transición ocurrió durante la adolescencia (∼14 a 17 años) para las mujeres y en la edad adulta temprana (∼18 a 21 años) para los hombres, para la cohorte de 1945-1949. Estas estimaciones tempranas a lo largo de la vida son consistentes con los informes de la literatura; por ejemplo, consulte la figura 2 de (^[11]), donde los datos detallados de la autopsia mostraron que la prevalencia de ThC aumenta bruscamente de los 15 a los 34 años y luego se mantiene aproximadamente constante durante el resto de la vida.

Los modelos MSCE-T de cuatro mutaciones estiman edades esperadas similares para las transiciones iniciales y las dos transiciones finales (tabla S2 y figura S13) y colocan el paso adicional entre la primera y la segunda transiciones estimadas en el modelo de tres mutaciones (figura S13). Además, los hallazgos cualitativos generales son consistentes con los del modelo de tres mutaciones: para el BrC y el CRC, la principal distinción entre los casos de inicio temprano y tardío radica en la sincronización de la transición maligna final, mientras que para el ThC, las cronologías estimadas son similares independientemente del punto de corte de edad utilizado.

Tendencias en la carcinogénesis de inicio temprano en las cohortes de nacimiento

La tabla 2 y la figura 3B comparan las cronologías mutacionales de inicio temprano estimadas para el BrC, el CRC y el ThC entre tres cohortes de nacimiento representativas en un período de 30 años: aquellas nacidas entre 1950 y 1954, 1965 y 1969, y 1980 y 1984. Para el BrC de inicio temprano, la edad media estimada en la que ocurre la primera mutación (es decir, normal → FSMC) se alineó constantemente con la edad de la menarquia (∼13 años; consulte la tabla S3) para las tres cohortes. Es decir, los primeros pasos en el BrC parecen ocurrir casi inmediatamente después del inicio del desarrollo mamario. Sin embargo, las transiciones posteriores, más avanzadas (es decir, FSMC → SSMC y SSMC → maligno), parecen ocurrir antes en las cohortes más recientes. La edad media estimada en la segunda transición (FSMC → SSMC) se redujo en ∼2,5 años en las cohortes nacidas con 30 años de diferencia (edad media: 34,8 años en la cohorte de 1950-1954 versus 32,4 años en la cohorte de 1980-1984) y la edad media estimada de la malignidad se redujo en ∼1 año (37,2 años versus 36,0 años en esas dos cohortes).

Para el CRC, nuestros modelos estiman constantemente una mutación inicial temprana, a los ∼4 años de edad, tanto para los casos de inicio temprano como para los de inicio tardío, y para todos los sexos y cohortes (tablas 1 y 2). Sin embargo, los modelos estiman transiciones tardías más rápidas y, por lo tanto, más tempranas, particularmente la transformación maligna en las cohortes más recientes. Además, estas aceleraciones fueron más sustanciales en las mujeres nacidas entre 1980 y 1984, las cohortes de nacimiento más recientes en este estudio (tabla 2 y figura 3B); la edad media estimada se redujo en ∼3 años (de 34,4 a 31,5 años; cohortes de nacimiento de 1980-1984 frente a 1950-1954) y en ∼2 años (de 38,3 a 35,9 años en esas dos cohortes) para las dos últimas transiciones, respectivamente, en comparación con las mujeres nacidas 30 años antes. La edad media estimada de la transición maligna en los hombres nacidos entre 1980 y 1984 también fue ∼2 años más joven que en aquellos nacidos 30 años antes (edad media: 35,4 versus 37,4 años), pero la segunda transición se mantuvo estable en los hombres a lo largo de las cohortes (∼31 a 32 años; tabla 2 y figura 3B).

Para el ThC de inicio temprano, nuestros modelos estiman cambios dependientes de la cohorte pronunciados, especialmente para los hombres. Como se señaló anteriormente, el ThC tiende a desarrollarse temprano en la vida y permanece indolente (^[11], ^[12]). A pesar de esta cronología temprana de la carcinogénesis, nuestros modelos estiman cambios notables hacia transiciones tardías más tempranas para los hombres en las cohortes más recientes, en ∼6 años para la transición FSMC → SSMC y en ∼8 años para la transición SSMC → maligno, comparando las cohortes de 1950-1954 y 1980-1984 (tabla 2 y figura 3B); los cambios estimados fueron menos pronunciados entre las mujeres en las tres cohortes. Sin embargo, se recomienda precaución al interpretar los resultados para el ThC porque el modelo no puede reproducir los datos de incidencia iniciales con la misma precisión que los otros dos cánceres (consulte la figura 2).

Los modelos de cuatro mutaciones estiman cambios temporales clave entre las cohortes de nacimiento similares a los informados anteriormente utilizando los modelos de tres mutaciones (figura S14). Específicamente, los modelos de cuatro mutaciones también estiman transiciones iniciales tempranas para todos los tipos de cáncer y cohortes y una aceleración dependiente de la cohorte de la carcinogénesis tardía para el CRC y el ThC (tabla S4 y figura S14).

En conjunto, los modelos estiman de manera consistente inicios tempranos, con el primer evento mutacional ocurriendo durante la primera infancia tanto para el CRC como para el ThC, e inmediatamente después del desarrollo mamario para el BrC; estos hallazgos coinciden con informes previos (^[8], ^[9]). Los modelos también indican un cambio hacia una transformación maligna más rápida y temprana en las cohortes de nacimiento más recientes, para los tres tipos de cáncer de inicio temprano (es decir, BrC, CRC y ThC).

DISCUSIÓN

La incidencia del cáncer de inicio temprano ha aumentado rápidamente en los últimos años, lo que ha generado debates sobre si esta tendencia refleja una detección más temprana o cambios en las exposiciones al riesgo. Para investigar esto, aquí nos centramos en dos incógnitas clave: (i) cómo difieren los casos de inicio temprano de los casos de inicio tardío en la sincronización de los eventos mutacionales clave y (ii) si existe un cambio generacional en la cronología de la carcinogénesis, incluido el momento en que ocurre cada mutación y la duración entre la iniciación del tumor y la transformación maligna. Dado que la observación no es factible, superamos los desafíos de la investigación combinando datos de registros de cáncer a largo plazo y el modelado cinético tumoral. Al rastrear las mutaciones paso a paso, nuestro estudio proporciona las primeras estimaciones directas y específicas de la cohorte sobre cuándo ocurren las transiciones mutacionales clave a lo largo de la vida, para tres cánceres clave (BrC, CRC y ThC). Estimamos mutaciones iniciales tempranas para los tres tipos de cáncer, pero cronologías divergentes en la progresión del cáncer entre los casos de inicio temprano y tardío, y cambios temporales entre las cohortes de nacimiento. Estos hallazgos ofrecen información biológica que puede informar estudios etiológicos más profundos y estrategias de intervención contra el cáncer.

Para mayor claridad, nuestra discusión a continuación se centra en los resultados de los modelos de tres mutaciones, dado que los estudios previos (^[10], ^[13]) y la comparación de modelos (tabla S1) aquí respaldan una cronología de tres mutaciones y hallazgos principales consistentes de ambas formulaciones de modelos (figuras S13 y S14). Nuestro análisis que compara los casos de inicio temprano y tardío en la cohorte de 1945-1949 sugiere que los casos de BrC y CRC de inicio temprano progresan más rápidamente que los casos de inicio tardío, principalmente debido a una progresión mucho más rápida en la transición maligna. Con estimaciones relativamente similares para la edad media en las transiciones en etapa temprana, los casos de inicio temprano progresan a la malignidad 10+ años antes que los casos de inicio tardío. Por ejemplo, para el CRC femenino, desde la aparición de los primeros SSMC hasta la transición a la malignidad, tardaron ∼2 años para los casos de inicio temprano frente a ∼14 años para los casos de inicio tardío, lo que condujo a una edad media de malignidad mucho más temprana (38,3 en los casos de inicio temprano frente a 50,9 en los casos de inicio tardío; tabla 1 y figura 3A). Se estimó una brecha similar de 10 años en el tiempo de la última transición para el CRC masculino y el BrC femenino. Estas diferencias sustanciales sugieren que las etapas posteriores de la progresión y una cronología mucho más comprimida para la etapa de transición maligna, en lugar de la iniciación, son las principales responsables de la aparición más temprana de la malignidad en los cánceres de inicio temprano. Este hallazgo se alinea con la creciente evidencia de que el CRC y el BrC de inicio temprano tienen perfiles mutacionales distintos en comparación con sus contrapartes de inicio tardío y exhiben un comportamiento más agresivo (^[14], ^[15]).

Al examinar los casos de inicio temprano en tres cohortes más recientes de 1950-1954, 1965-1969 y 1980-1984, encontramos nuevas aceleraciones en las etapas posteriores de las transiciones mutacionales tanto para el cáncer de mama (BrC) como para el cáncer colorrectal (CRC). Por ejemplo, para el CRC femenino de inicio temprano, nuestro modelo estima que la segunda transición se produjo aproximadamente 3 años antes, acelerando la edad media de aparición a los 31,5 años en la cohorte de 1980-1984, en comparación con los 34,4 años de la cohorte de 1950-1954 (Tabla 2 y Figura 3B). En contraste, la edad media estimada de inicio se mantuvo constante durante los 30 años. Estas estimaciones, que son consistentes con nuestro primer análisis que compara los casos de inicio temprano y tardío, sugieren que las aceleraciones en las etapas posteriores de las transiciones mutacionales (en contraposición a los inicios más tempranos) pueden explicar el inicio más temprano en las cohortes recientes. Es difícil identificar un factor de riesgo para el cáncer en los cánceres de inicio temprano debido a la posible larga latencia (^[1]) y a la limitada información sobre la exposición en la primera etapa de la vida. Nuestras estimaciones pueden ayudar a diseñar estudios detallados para examinar los posibles factores de riesgo (por ejemplo, la obesidad y el consumo de alcohol) que pueden estar impulsando el reciente aumento de la incidencia de inicio temprano, basándose tanto en los cambios en la prevalencia de la exposición entre las cohortes como en las ventanas de exposición (por ejemplo, la adolescencia frente a la mediana edad). Por ejemplo, el trabajo futuro podría incorporar datos de exposición para probar qué exposiciones se corresponden con los cambios en la línea de tiempo estimados aquí.

También encontramos una transformación maligna más temprana en las cohortes más recientes, para los tres tipos de cáncer (Tabla 2 y Figura 3B). Estos cambios en las líneas de tiempo de la carcinogénesis tienen implicaciones directas para la política de detección. Para el CRC de inicio temprano, la edad media estimada de la transformación maligna disminuyó de 38,3 (para mujeres) y 37,4 años (para hombres) en la cohorte de 1950-1954 a 35,9 años y 35,4 años en la cohorte de 1980-1984, respectivamente. Para el BrC de inicio temprano, la edad media estimada de la transformación maligna también disminuyó en aproximadamente 1 año, hasta los 36 años en la cohorte de 1980-1984. Estos hallazgos sugieren los beneficios de reevaluar la evaluación del riesgo basada en la edad y los umbrales de detección, dada la creciente incidencia de inicio temprano y la acelerada línea de tiempo de la carcinogénesis. Preocupaciones similares han llevado recientemente a actualizaciones de las guías de detección del CRC, recomendando el inicio a los 45 años (en comparación con los 50 años antes de 2021) (^[16]) y recomendaciones europeas para que las personas de alto riesgo comiencen la detección anual con resonancia magnética mamaria a partir de los 25 años, con la adición de la mamografía a partir de los 35 a 40 años (^[17]).

El cáncer de tiroides se considera tradicionalmente de crecimiento lento (^[11], ^[12]), y nuestros resultados (para la cohorte de 1945-1949, modelo de tres mutaciones; Tabla 1 y Figura 3A) muestran una sincronización similar de la transición a la malignidad independientemente del punto de corte de edad utilizado para la estimación. Sin embargo, para las cohortes posteriores, nuestros modelos estiman cambios sustanciales dependientes de la cohorte, particularmente entre los hombres (Tabla 2 y Figura 3B). En los hombres, la edad media estimada en la transición maligna disminuyó de 26,1 años en la cohorte de 1950-1954 a solo 18,3 años en la cohorte de 1980-1984, lo que representa una disminución de aproximadamente 8 años. Esto ocurre a pesar de las edades de inicio temprano estimadas consistentes (de 2 a 4 años), lo que sugiere una progresión tardía acelerada en las cohortes más recientes. Algunos estudios atribuyen el aumento del cáncer de tiroides a la sobrediagnóstico (^[18], ^[19]), mientras que otros señalan un aumento real [por ejemplo, basándose en datos de incidencia específicos por etapa en (^[20])]. Aquí, tenemos en cuenta los cambios en la detección incorporando los datos informados sobre el tamaño del tumor en el momento del diagnóstico (^[4]), y nuestros resultados respaldan una aceleración biológica real. Las razones detrás de estos cambios siguen sin estar claras, aunque se han propuesto varias hipótesis [véase, por ejemplo, (^[21])]. Además, las implicaciones clínicas de estos resultados son matizadas. Por un lado, dado que la mayoría de los cánceres de tiroides son de crecimiento lento y benignos, la necesidad de una detección temprana y una intervención activa está sujeta a debate. Por otro lado, el aumento de la incidencia del cáncer de tiroides puede indicar un aumento de los niveles de exposición (por ejemplo, disruptores endocrinos) que también podrían aumentar el riesgo de otros tipos de cáncer. Por lo tanto, se justifica un análisis más profundo de los subtipos de cáncer de tiroides letales (por ejemplo, el cáncer de tiroides anaplásico) y la posible relación entre la disfunción tiroidea y otros cánceres.

Este trabajo utiliza el marco de modelado MSCE-T y, por lo tanto, hereda sus supuestos estructurales y limitaciones. En primer lugar, la arquitectura simplificada del modelo evita cierta complejidad biológica de la evolución tumoral y las heterogeneidades entre los tipos de tejidos (^[22], ^[23]). En particular, el modelo asume una jerarquía de células madre de una sola línea y no representa explícitamente la organización espacial específica del tejido, las jerarquías de múltiples niveles, la competencia clonal o las interacciones microambientales. En cambio, estos procesos se incorporan en las tasas efectivas de mutación, proliferación y muerte, de modo que se pueda realizar la estimación utilizando datos de cáncer a nivel de población. En consecuencia, los parámetros del modelo deben interpretarse como tasas de transición efectivas entre las etapas carcinogénicas que resumen la influencia combinada de múltiples procesos genómicos, incluidos las mutaciones puntuales, las alteraciones del número de copias y otras formas de inestabilidad genómica (^[24], ^[25]), en lugar de representar tipos de mutación específicos. Además, por simplicidad y como primer paso, aquí se asume que los parámetros del modelo son constantes dentro de cada cohorte, lo que no captura explícitamente los procesos biológicos variables en el tiempo o los cambios en los patrones de exposición. Es necesario realizar trabajos que amplíen el modelo para incorporar datos de exposición relevantes con el fin de examinar más a fondo los factores de riesgo subyacentes a lo largo del tiempo.

Las limitaciones adicionales provienen de los desafíos de la inferencia del modelo con observaciones escasas e, a menudo, incompletas. Por ejemplo, para el cáncer de tiroides, la incidencia específica por edad puede verse fuertemente influenciada por la detección incidental, especialmente entre la población más joven (^[18]), lo que puede no tenerse completamente en cuenta mediante los datos del tamaño del tumor en el momento del diagnóstico, como lo indican los ajustes del modelo menos precisos (Figura 2, última columna) para las edades más jóvenes con baja incidencia; por lo tanto, las estimaciones de la línea de tiempo del cáncer de tiroides deben interpretarse con precaución adicional. Además, como se señaló anteriormente, estimamos los parámetros utilizando datos a nivel de población, una estrategia clave para abordar los desafíos del estudio de los cánceres de inicio temprano, para los cuales los riesgos absolutos siguen siendo bajos y los datos individuales siguen siendo escasos. Por lo tanto, no podemos capturar completamente la heterogeneidad de las líneas de tiempo de la carcinogénesis entre los individuos y es probable que subestimemos la incertidumbre del modelo, como lo demuestran los intervalos de incertidumbre del 95% estrechos (Tablas 1 y 2). Por último, debido a desafíos de datos similares y como primer paso, aplicamos los métodos desarrollados aquí a todos los casos malignos de los tres cánceres, sin distinguir por subtipo. Estudios recientes han informado sobre posibles diferencias por subtipos moleculares/histológicos (por ejemplo, para el cáncer de mama) (^[26]–^[28]). Por lo tanto, se justifica un análisis específico del subtipo para examinar estas posibles diferencias, en caso de que los datos relevantes estén disponibles en el futuro. No obstante, señalamos que, para los tres cánceres de inicio temprano, ciertos subtipos tienden a ser predominantes, por ejemplo, en los Estados Unidos, aproximadamente la mitad de los casos de cáncer de mama femenino diagnosticados antes de los 40 años fueron luminal A [datos de Vigilancia, Epidemiología y Resultados en Cáncer (SEER) de 2010 a 2019 (^[29])], y aproximadamente el 90% de los casos de cáncer de tiroides menores de 50 años fueron adenocarcinoma papilar (datos de SEER durante nuestro período de estudio). Por lo tanto, nuestras estimaciones probablemente representan las líneas de tiempo de mutación y las tendencias para el subtipo predominante de cada cáncer estudiado.

Este trabajo también tiene varias fortalezas. Proporcionamos estimaciones detalladas de las líneas de tiempo de la carcinogénesis para tres cánceres clave (mama, colorrectal y tiroides), incluidas las diferencias clave entre los casos de inicio temprano y tardío y los cambios en las líneas de tiempo de inicio temprano en las cohortes de nacimiento recientes. En consonancia con el aumento de la incidencia de inicio temprano informado, encontramos líneas de tiempo de carcinogénesis de inicio temprano aceleradas en las cohortes más recientes; también identificamos cambios clave, que pueden proporcionar información sobre la etiología y la intervención del cáncer de inicio temprano. Metodológicamente, introducimos un enfoque innovador para estimar la línea de tiempo de la carcinogénesis, incluidas las transiciones intermedias. Dado que requiere únicamente datos a nivel de población, nuestro enfoque es aplicable a los cánceres de inicio temprano, que son difíciles de estudiar debido a la escasez de datos. Además, al cuantificar tanto las transiciones finales como las intermedias, nuestro marco de modelado introduce nuevas vías para investigaciones posteriores (por ejemplo, para probar cómo los factores de estilo de vida y ambientales afectan a las diferentes etapas de la carcinogénesis). El trabajo futuro podría incorporar datos de exposición relevantes para ayudar a identificar qué exposiciones pueden haber contribuido a la aceleración de la progresión de la carcinogénesis entre los adultos jóvenes en los últimos años e informar sobre la prevención temprana del cáncer.

MATERIALES Y MÉTODOS

Marco del modelo (utilizando la formulación de tres mutaciones como ejemplo)

Nuestros modelos se basan en la probabilidad de supervivencia , donde es una variable aleatoria que denota el tiempo de un evento adverso. Sea F(t) la función de distribución acumulativa para , entonces tenemosdonde es la PDF asociada con . Entonces, la función de riesgo asociada con se define como

Para realizar un seguimiento de la sincronización de los tres eventos de mutación intermedios ilustrados en la Figura 1 (A a C), utilizamos tres conjuntos de probabilidad de supervivencia. Se definen como la probabilidad de (i) no tener FSMC, (ii) no tener SSMC y (iii) no tener células malignas. Denotando el número de células madre normales, FSMC, SSMC y células malignas en el tiempo t como , y , respectivamente, y dejando para todo el tiempo dado que el tamaño del grupo de células madre normales tiende a permanecer constante (^[30]) [con valores para cada cáncer tomados de (^[31], ^[32])], las probabilidades de supervivencia fundamentales que utilizamos para derivar los sistemas se dan a continuación

Para la clase (A)

Para la clase (B)

Para la clase (C)

Los superíndices corresponden a las tres clases enumeradas anteriormente y en la Figura 1 (A a C). Basándonos en las probabilidades de supervivencia (Ecuaciones 3 a 8) y las transiciones mutacionales ilustradas en la Figura 1 (consulte las notaciones de los parámetros en la tabla insertada), obtenemos los siguientes sistemas de ecuaciones (consulte la derivación de todas las clases del modelo en los Materiales Suplementarios).

Para la clase (A)

Aquí, es el riesgo calculado mediante la Ecuación 2 para la probabilidad de supervivencia , donde (X) es (A), (B) o (C) dependiendo de la clase del modelo. Sin embargo, para la clase (A), la Ecuación 2 produce un riesgo constante, por lo que establecemos para evitar eventos de mutación en el tiempo cero. La condición inicial para la Ecuación 9 es .

Para la clase (B)

Aquí, ( )′ significa derivada con respecto a y .

Por último, para la clase (C)con
.

La Figura 1D ilustra el modelo MSCE-T completo desarrollado en nuestro estudio anterior (^[4]); consulte los Materiales Suplementarios, que además implica el uso de una ecuación de densidad de probabilidad de generación de momentos para obtener una expresión de forma cerrada para , además de los pasos similares utilizados para derivar los modelos A a C.

Cálculo de la sincronización de las diferentes mutaciones

La aparición del primer FSMC a través de la mutación de las células madre normales es independiente de los SSMC y las células malignas, pero los FSMC son precursores y, por lo tanto, esenciales para los otros dos grupos. Por lo tanto, comenzamos con la sincronización de la aparición del primer FSMC. A partir del modelo (A), podemos calcular las funciones de supervivencia y riesgo y utilizando las ecuaciones 1 y 2, y podemos encontrar la PDF asociada

Tenga en cuenta que aquí la función de supervivencia en las ecuaciones 1 y 2 se reemplaza por la supervivencia específica del modelo . Dividir por la integral en la ecuación 21 garantiza que la PDF sea adecuada (es decir, el área bajo su curva desde 0 hasta el tiempo máximo de simulación . La función cuantifica la probabilidad de que el FSMC ocurra exactamente en la edad , dado que aún no ha ocurrido. El tiempo esperado para esta ocurrencia es, por lo tanto:

Estimar la temporalidad de la aparición de las CSM y las células malignas es más complejo, ya que su emergencia depende de la ocurrencia previa de células mutadas de la etapa precedente. Sin embargo, la estructura jerárquica de nuestro modelo permite derivar las distribuciones de probabilidad marginal de las transiciones posteriores utilizando las de los eventos anteriores. Por ejemplo, para las CSM, utilizamos la probabilidad de supervivencia del modelo (B) para determinar la distribución temporal de la primera aparición de CSM, condicional a la emergencia previa de las CSM.

Luego, utilizando la convolución de la PDF con la ecuación 21, obtenemos y su valor esperado.

De manera similar, del modelo (C), obtenemos.

Utilizando la convolución con la ecuación 25 (tenga en cuenta que ya considera la ocurrencia de las CSM), podemos obtener la PDF para las células malignas y su valor esperado.

El flujo de trabajo y los análisis

La figura 4 describe el flujo de trabajo de este estudio para el modelo de tres mutaciones. Las estimaciones del modelo de cuatro mutaciones siguen el mismo procedimiento. El modelo MSCE-T se ajusta primero a los datos de incidencia de cáncer del programa SEER (^[33]) para tres tipos de cáncer (es decir, cáncer de mama, cáncer colorrectal y cáncer de tiroides), como se hizo en (^[4]) (consulte el Material Suplementario para obtener un resumen). Observamos que el modelo MSCE-T modela explícitamente el crecimiento tumoral desde la primera célula maligna hasta la detección del tumor basándose en los datos del tamaño del tumor en el momento del diagnóstico; por lo tanto, las estimaciones de los parámetros aquí tienen en cuenta el intervalo de tiempo (es decir, el tiempo de latencia) desde la primera malignidad hasta la detección del tumor y los cambios en la detección del tumor a lo largo del tiempo (por ejemplo, la detección más temprana con un tamaño tumoral más pequeño en los años más recientes). Además, para el cáncer de mama, incorporamos un retraso inicial para tener en cuenta el estado inactivo de las células madre mamarias normales antes de la pubertad (^[34]) basándose en la edad de la menarquia (consulte el Material Suplementario). La tabla S5 resume el estado de la estimación de todos los parámetros del modelo. Los parámetros estimados se introducen luego en los modelos (A), (B) y (C). Utilizando los resultados de estos modelos, podemos calcular directamente , , y , según la ecuación 26, respectivamente. Luego, utilizando la convolución de la PDF, evaluamos y según la ecuación 27, respectivamente. Por último, el tiempo esperado de la primera aparición de las CSM, las CSM y las células malignas se puede calcular según la ecuación 28, respectivamente.

En nuestro primer análisis, estimamos las líneas de tiempo para la cohorte de nacidos entre 1945 y 1949 para el cáncer de mama, el cáncer colorrectal y el cáncer de tiroides, para los cánceres diagnosticados (i) antes de los 50 años y (ii) hasta los 70 años, para comparar los casos de inicio temprano frente a los de inicio tardío. Elegimos la cohorte de 1945 a 1949, ya que la cobertura de los programas de detección de cáncer era baja en esta cohorte temprana (menos del 30% para el cáncer de mama y el 34% para el cáncer colorrectal (^[35], ^[36])), lo que nos permite realizar la estimación de parámetros hasta los 70 años sin modelar explícitamente el impacto del cribado en la incidencia de cáncer.

En el segundo análisis, nos centramos en los cánceres de inicio temprano para tres cohortes representativas nacidas entre 1950 y 1954, 1965 y 1969, y 1980 y 1984 por separado. En los Estados Unidos, el cáncer de mama y el cáncer colorrectal tienen pautas de detección establecidas; específicamente, el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos recomendó el cribado a partir de los 40 años para el cáncer de mama y a los 50 años para el cáncer colorrectal antes de 2021 (es decir, aplicado a nuestro período de estudio) (^[37], ^[38]). Por lo tanto, para estimar las líneas de tiempo de la carcinogénesis de inicio temprano y minimizar los sesgos relacionados con el cribado, ajustamos el modelo MSCE-T a los datos específicos de la cohorte para los casos diagnosticados antes de los 40 años para el cáncer de mama y antes de los 50 años para el cáncer colorrectal. Para fines comparativos, limitamos de manera similar el ajuste del modelo a la incidencia antes de los 50 años para el cáncer de tiroides (sin cribado en los Estados Unidos).

Además, realizamos un análisis de identificabilidad práctica de los parámetros mejor ajustados estimados (consulte la tabla S5) utilizando la metodología descrita en (^[39]) y un análisis de sensibilidad para evaluar la solidez de las estimaciones de la línea de tiempo, en respuesta a los cambios en el tamaño del tumor en el momento del diagnóstico. Consulte los detalles en el Material Suplementario.

Comparación de las estructuras del modelo (tres frente a cuatro mutaciones)

Para evaluar el efecto de la estructura del modelo en las estimaciones de la línea de tiempo, ampliamos el modelo MSCE-T para incluir cuatro mutaciones. Esto implica cuatro submodelos adicionales que rastrean el proceso de carcinogénesis hasta

1) la aparición de la primera CSM (modelo A),

2) la aparición de la primera CSM (modelo B),

3) la aparición de la primera célula mutada de la tercera etapa (modelo C),

4) y, por último, la aparición de la primera célula maligna (modelo D),

junto con el modelo MSCE-T de cuatro mutaciones que rastrea el proceso hasta la aparición de las células malignas. Comparamos las medidas de ajuste del modelo, como AIC y BIC, entre los modelos MSCE-T de tres y cuatro mutaciones (tabla S1) y calculamos las líneas de tiempo de mutación para el modelo de cuatro mutaciones (tablas S2 y S4). Se proporciona una ilustración del ajuste del modelo de cuatro mutaciones en la figura S1.

Marco del modelo (utilizando la formulación de tres mutaciones como ejemplo)

Nuestros modelos se basan en la probabilidad de supervivencia, donde es una variable aleatoria que denota el tiempo de un evento adverso. Sea la función de distribución acumulativa para , entonces tenemos, donde es la PDF asociada con . Luego, la función de riesgo asociada con se define como

Para rastrear la temporalidad de los tres eventos de mutación intermedios ilustrados en la figura 1 (de A a C), utilizamos tres conjuntos de probabilidad de supervivencia. Se definen como la probabilidad de (i) no tener CSM, (ii) no tener CSM y (iii) no tener células malignas. Denotando el número de células madre normales, CSM, CSM y células malignas en el tiempo t como , y , respectivamente, y dejando para todo el tiempo dado que el tamaño del grupo de células madre normales tiende a permanecer constante (^[30]) [con valores para cada cáncer tomados de (^[31], ^[32])], las probabilidades de supervivencia fundamentales que utilizamos para derivar los sistemas se dan a continuación

Para la clase (A)

Para la clase (B)

Para la clase (C)

Los superíndices corresponden a las tres clases enumeradas anteriormente y en la figura 1 (de A a C). Basándonos en las probabilidades de supervivencia (ecuaciones 3 a 8) y las transiciones de mutación ilustradas en la figura 1 (consulte las notaciones de los parámetros en la tabla insertada), obtenemos los siguientes sistemas de ecuaciones (consulte la derivación de las tres clases de modelos en el Material Suplementario).

Para la clase (A)

Aquí, es el riesgo calculado a través de la ecuación 2 para la probabilidad de supervivencia , donde (X) es (A), (B) o (C) dependiendo de la clase del modelo. Sin embargo, para la clase (A), la ecuación 2 produce un riesgo constante, por lo que establecemos para evitar eventos de mutación en el tiempo cero. La condición inicial para la ecuación 9 es .

Para la clase (B)

Aquí, ( )′ significa derivada con respecto a y .

Por último, para la clase (C) con .

La figura 1D ilustra el modelo MSCE-T completo desarrollado en nuestro estudio anterior (^[4]); consulte el Material Suplementario, que implica además el uso de una ecuación de densidad de probabilidad generadora de momentos para obtener una expresión de forma cerrada para , además de los pasos similares utilizados para derivar los modelos A a C.

Cálculo de la temporalidad de las diferentes mutaciones

La aparición de la primera CSM a través de la mutación de las células madre normales es independiente de las CSM y las células malignas, pero las CSM son precursoras y, por lo tanto, esenciales para los otros dos grupos. Por lo tanto, comenzamos con la temporalidad de la primera aparición de CSM. Del modelo (A), podemos calcular las funciones de supervivencia y riesgo y, utilizando las ecuaciones 1 y 2, podemos encontrar la PDF asociada.

Tenga en cuenta que la función de supervivencia en las ecuaciones 1 y 2 se reemplaza por la supervivencia específica del modelo. Dividir por la integral en la ecuación 21 garantiza que la PDF sea adecuada (es decir, el área bajo su curva desde 0 hasta el tiempo máximo de simulación). La función cuantifica la probabilidad de que la CSM ocurra exactamente en la edad , dado que aún no ha ocurrido. El tiempo esperado para esta ocurrencia es, por lo tanto,

Estimar la temporalidad de la aparición de las CSM y las células malignas es más complejo, ya que su emergencia depende de la ocurrencia previa de células mutadas de la etapa precedente. Sin embargo, la estructura jerárquica de nuestro modelo permite derivar las distribuciones de probabilidad marginal de las transiciones posteriores utilizando las de los eventos anteriores. Por ejemplo, para las CSM, utilizamos la probabilidad de supervivencia del modelo (B) para determinar la distribución temporal de la primera aparición de CSM, condicional a la emergencia previa de las CSM.

Luego, utilizando la convolución de la PDF con la ecuación 21, obtenemos y su valor esperado.

De manera similar, del modelo (C), obtenemos.

Utilizando la convolución con la ecuación 25 (tenga en cuenta que ya considera la ocurrencia de las CSM), podemos obtener la PDF para las células malignas y su valor esperado.

El flujo de trabajo y los análisis

La figura 4 describe el flujo de trabajo de este estudio para el modelo de tres mutaciones. Las estimaciones del modelo de cuatro mutaciones siguen el mismo procedimiento. El modelo MSCE-T se ajusta primero a los datos de incidencia de cáncer del programa SEER (^[33]) para tres tipos de cáncer (es decir, cáncer de mama, cáncer colorrectal y cáncer de tiroides), como se hizo en (^[4]) (consulte el Material Suplementario para obtener un resumen). Observamos que el modelo MSCE-T modela explícitamente el crecimiento tumoral desde la primera célula maligna hasta la detección del tumor basándose en los datos del tamaño del tumor en el momento del diagnóstico; por lo tanto, las estimaciones de los parámetros aquí tienen en cuenta el intervalo de tiempo (es decir, el tiempo de latencia) desde la primera malignidad hasta la detección del tumor y los cambios en la detección del tumor a lo largo del tiempo (por ejemplo, la detección más temprana con un tamaño tumoral más pequeño en los años más recientes). Además, para el cáncer de mama, incorporamos un retraso inicial para tener en cuenta el estado inactivo de las células madre mamarias normales antes de la pubertad (^[34]) basándose en la edad de la menarquia (consulte el Material Suplementario). La tabla S5 resume el estado de la estimación de todos los parámetros del modelo. Los parámetros estimados se introducen luego en los modelos (A), (B) y (C). Utilizando los resultados de estos modelos, podemos calcular directamente , , y , según la ecuación 26, respectivamente. Luego, utilizando la convolución de la PDF, evaluamos y según la ecuación 27, respectivamente. Por último, el tiempo esperado de la primera aparición de las CSM, las CSM y las células malignas se puede calcular según la ecuación 28, respectivamente.

En nuestro primer análisis, estimamos las líneas de tiempo para la cohorte de nacidos entre 1945 y 1949 para el cáncer de mama, el cáncer colorrectal y el cáncer de tiroides, para los cánceres diagnosticados (i) antes de los 50 años y (ii) hasta los 70 años, para comparar los casos de inicio temprano frente a los de inicio tardío. Elegimos la cohorte de 1945 a 1949, ya que la cobertura de los programas de detección de cáncer era baja en esta cohorte temprana (menos del 30% para el cáncer de mama y el 34% para el cáncer colorrectal (^[35], ^[36])), lo que nos permite realizar la estimación de parámetros hasta los 70 años sin modelar explícitamente el impacto del cribado en la incidencia de cáncer.

En el segundo análisis, nos centramos en los cánceres de inicio temprano para tres cohortes representativas nacidas entre 1950 y 1954, 1965 y 1969, y 1980 y 1984 por separado. En los Estados Unidos, el cáncer de mama y el cáncer colorrectal tienen pautas de detección establecidas; específicamente, el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos recomendó el cribado a partir de los 40 años para el cáncer de mama y a los 50 años para el cáncer colorrectal antes de 2021 (es decir, aplicado a nuestro período de estudio) (^[37], ^[38]). Por lo tanto, para estimar las líneas de tiempo de la carcinogénesis de inicio temprano y minimizar los sesgos relacionados con el cribado, ajustamos el modelo MSCE-T a los datos específicos de la cohorte para los casos diagnosticados antes de los 40 años para el cáncer de mama y antes de los 50 años para el cáncer colorrectal. Para fines comparativos, limitamos de manera similar el ajuste del modelo a la incidencia antes de los 50 años para el cáncer de tiroides (sin cribado en los Estados Unidos).

Además, realizamos un análisis de identificabilidad práctica de los parámetros mejor ajustados estimados (consulte la tabla S5) utilizando la metodología descrita en (^[39]) y un análisis de sensibilidad para evaluar la solidez de las estimaciones de la línea de tiempo, en respuesta a los cambios en el tamaño del tumor en el momento del diagnóstico. Consulte los detalles en el Material Suplementario.

Comparación de las estructuras del modelo (tres frente a cuatro mutaciones)

Para evaluar el efecto de la estructura del modelo en las estimaciones de la línea de tiempo, ampliamos el modelo MSCE-T para incluir cuatro mutaciones. Esto implica cuatro submodelos adicionales que rastrean el proceso de carcinogénesis hasta

1) la aparición de la primera CSM (modelo A),

2) la aparición de la primera CSM (modelo B),

3) la aparición de la primera célula mutada de la tercera etapa (modelo C),

4) y, por último, la aparición de la primera célula maligna (modelo D),

junto con el modelo MSCE-T de cuatro mutaciones que rastrea el proceso hasta la aparición de las células malignas. Comparamos las medidas de ajuste del modelo, como AIC y BIC, entre los modelos MSCE-T de tres y cuatro mutaciones (tabla S1) y calculamos las líneas de tiempo de mutación para el modelo de cuatro mutaciones (tablas S2 y S4). Se proporciona una ilustración del ajuste del modelo de cuatro mutaciones en la figura S1.

junto con el modelo MSCE-T de cuatro mutaciones, que realiza un seguimiento del proceso hasta la aparición de células malignas. Comparamos las medidas de ajuste del modelo, como AIC y BIC, entre los modelos MSCE-T de tres y cuatro mutaciones (tabla S1) y calculamos las líneas de tiempo de mutación para el modelo de cuatro mutaciones (tablas S2 y S4). Se proporciona una ilustración del ajuste del modelo de cuatro mutaciones en la figura S1.