Terapias dirigidas agnósticas al tipo de tumor y adaptadas a la histología en los cánceres gastrointestinales: fusiones de NTRK y RET y el papel en evolución de las estrategias de «cestas moleculares».

La terapia dirigida independiente del tipo de tumor ha ampliado la oncología de precisión al permitir que alteraciones moleculares seleccionadas guíen el tratamiento más allá de los límites orgánicos convencionales.

Sin embargo, en los cánceres gastrointestinales (GI), la utilidad terapéutica no es uniformemente independiente de la histología. Esta revisión narrativa examina las fusiones de NTRK y RET como objetivos paradigmáticos independientes del tipo de tumor y las contrasta con estrategias dirigidas a fusiones específicas de la histología o del tracto GI, en particular el adenocarcinoma pancreático y el colangiocarcinoma con fusión NRG1 positiva. Se realizaron búsquedas actualizadas en PubMed/MEDLINE y en las agencias reguladoras hasta el 3 de agosto de 2026. En el análisis inicial de 55 pacientes con larotrectinib, la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 75% según la revisión independiente y del 80% según la evaluación del investigador; el análisis agrupado ampliado posterior informó una ORR evaluada por el investigador del 79%.

Por el contrario, la cohorte NAVIGATE GI dedicada informó una ORR evaluada por revisión independiente del 28% en los cánceres GI y del 44% en el cáncer colorrectal. Estas estimaciones provienen de diferentes cohortes y métodos de evaluación y no deben interpretarse como una comparación formal entre ensayos. Los datos maduros de TRIDENT-1 respaldan el uso de repotrectinib tanto en pacientes que no han recibido previamente inhibidores de TRK como en pacientes pretratados, incluidos aquellos con mutaciones en el sitio de unión del inhibidor. Selpercatinib recibió la aprobación tradicional en los Estados Unidos en julio de 2026, mientras que zenocutuzumab ofrece opciones específicas para el tracto GI para los cánceres pancreáticos y biliares con fusión NRG1 positiva.

Distinguimos dos dimensiones de la aplicabilidad clínica: si la magnitud de la respuesta se mantiene en las diferentes histologías y si la elección del fármaco, la combinación o la secuencia del tratamiento deben modificarse para un tipo de tumor específico. MSI-H/dMMR muestra una alta aplicabilidad en cuanto a la magnitud, con una ubicación específica según la histología, mientras que los datos específicos del tracto GI disponibles para la fusión de NTRK ilustran que una etiqueta independiente del tipo de tumor no garantiza un tamaño de efecto uniforme en las diferentes histologías. La implementación práctica requiere estimaciones cuantitativas de la prevalencia, pruebas basadas en ADN y ARN seleccionadas adecuadamente, reconocimiento de las falsas positivas y falsas negativas de la inmunohistoquímica pan-TRK, interpretación por parte de un comité tumoral molecular, acceso oportuno y reprofilamiento basado en la resistencia. Las aprobaciones independientes del tipo de tumor crean oportunidades, pero la biología específica del tracto GI determina la fiabilidad y el momento en que se deben utilizar esas oportunidades.