Las células T reguladoras (Tregs) mantienen la homeostasis inmune intestinal, pero su potencial terapéutico se ve limitado por una paradoja fundamental: la misma plasticidad que permite la reparación de los tejidos hace que FOXP3 sea vulnerable a la degradación en la inflamación crónica. A nivel mecanístico, los metabolitos microbianos (ácidos grasos de cadena corta, ácidos biliares) y el ácido retinoico estabilizan FOXP3 e inducen la especialización de las Tregs RORγt⁺/GATA3⁺. Por el contrario, las citocinas inflamatorias y la acumulación de succinato provocan estrés del RE y la degradación postraduccional de FOXP3, lo que conduce a la inestabilidad de la línea celular en la enfermedad inflamatoria intestinal, el cáncer colorrectal y la enfermedad celíaca. Las terapias actuales basadas en Tregs (transferencia adoptiva, IL-2 a baja dosis, CAR-Tregs y consorcios de microbiota) han demostrado perfiles de seguridad, pero presentan una eficacia limitada debido a esta inestabilidad inherente.
Las estrategias de última generación se centran, por lo tanto, en estabilizar activamente FOXP3 (por ejemplo, inhibidores de la HDAC restringidos al intestino) y en diseñar CAR-Tregs resistentes al agotamiento. Quedan tres preguntas por resolver para la traslación clínica: cómo preservar la estabilidad de las Tregs sin comprometer la inmunidad antitumoral; qué biomarcadores (succinato, metilación de TSDR, relación FOXP3Δ2/FL) predicen la respuesta; y si las CAR-Tregs con compuertas lógicas pueden superar el agotamiento. Abordar estos desafíos permitirá el desarrollo de una inmunoterapia de precisión con Tregs para las enfermedades intestinales.
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