La secuenciación de nueva generación (NGS) para la detección de variantes somáticas se ha convertido en el método de elección en una variedad de campos de la oncología molecular y en la práctica clínica. Su uso abarca desde la secuenciación de genomas y transcriptomas tumorales completos hasta paneles de genes de diagnóstico clínico dirigidos. El ensayo NYU Langone Genome PACT (Perfilado de Objetivos Moleculares de Acción en el Cáncer, LG-PACT) es una prueba de diagnóstico in vitro cualitativa que utiliza la secuenciación de nueva generación (NGS) dirigida de tejido tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) junto con muestras normales de los pacientes para detectar alteraciones genéticas en un panel dirigido que abarca 606 genes y el promotor de TERT. Las indicaciones para la prueba son el cáncer (tumores sólidos y neoplasias hematológicas) en los que un perfil de mutaciones de múltiples genes sería informativo para la estratificación de la enfermedad, el pronóstico o las opciones de tratamiento, incluidos las terapias dirigidas y la elegibilidad para ensayos clínicos.
La prueba tiene como objetivo proporcionar información sobre las mutaciones somáticas, incluidas las mutaciones puntuales, las pequeñas inserciones/deleciones (indels) y las aberraciones del número de copias, para la toma de decisiones diagnósticas y terapéuticas. LG-PACT es una prueba de diagnóstico aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) (510K: K202304). La interpretación clínica de los datos de secuenciación de los marcadores tumorales moleculares de la NGS abarca herramientas automatizadas de identificación de variantes con interpretación humana. Este paso final, que consiste principalmente en una revisión manual de los datos, es exhaustivo e implica científicos altamente capacitados, que realizan una revisión de la bibliografía, la interpretación y la clasificación clínica por parte de los patólogos, quienes luego proporcionan un informe de diagnóstico molecular completo a los oncólogos tratantes.
Proporcionamos el análisis de 1339 perfiles genómicos clínicos de 31 tipos diferentes de cáncer y sus subtipos, que comprenden 792 (59%) casos del sistema nervioso central (SNC) (incluidos meningioma, glioma y glioblastoma), con 267 (20%) casos predominantemente de pulmón, páncreas y colon, y 280 de otros (21%). Aquí, presentamos los desafíos técnicos de la validación de un ensayo de diagnóstico oncológico dirigido de NGS para lograr una precisión y sensibilidad de grado clínico para la atención al paciente. Mostramos cómo las alteraciones del número de copias proporcionan una descripción más completa del perfil genómico de los tumores. Luego, describimos la utilidad de la secuenciación de paneles dirigidos basada en la selección por parte de patólogos certificados de las variantes que se incluirán en el informe para nuestra cohorte de pacientes actual.
El análisis de la detección de variantes ha revelado que el 49,4 % (661/1339) de nuestras muestras tumorales clínicas contienen mutaciones en genes conocidos que son objetivos de la terapia, el 35,6 % (477/1339) presentan mutaciones detectadas en otros genes y el 15 % (201/1339) de los casos son negativos.
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