El rabdomiosarcoma (RMS) es un sarcoma pediátrico de alto riesgo y con múltiples subtipos, que presenta una baja carga mutacional. Las mutaciones que se encuentran en el RMS suelen alterar genes implicados en el control transcripcional. Los enfoques para dirigir la transcripción desregulada del RMS han resultado difíciles de lograr. Aquí, desarrollamos un nuevo enfoque para dirigir la transcripción del RMS que consiste en el ataque simultáneo de dos coactivadores transcripcionales con mecanismos de acción distintos.
Descubrimos un circuito regulador central (CRC) común que controla la identidad y es común a todos los subtipos de RMS, compuesto por factores de transcripción maestros miosénicos oncogénicos y específicos de la línea celular (mTFs). Mediante un cribado basado en superpotenciadores, identificamos el inhibidor de EP300/CBP, A485, como un potente inhibidor del CRC pan-RMS, aunque con toxicidades que limitan su eficacia. Para mejorar la eficacia, identificamos el coactivador de unión a mTFs, EYA2, como un cofactor de este CRC pan-RMS y utilizamos un nuevo inhibidor de segunda generación de EYA1/2, LG1-34, para interrumpir su función. La inhibición combinada de los coactivadores inactiva el CRC y reduce sinérgicamente el crecimiento del RMS.
Esta estrategia ataca de forma dual a los coactivadores asociados al CRC para suprimir de forma cooperativa el transcriptoma del RMS e inducir la muerte celular.
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