Desde la alteración de la barrera mucosa inducida por la microbiota intestinal hasta los nichos inmunosupresores dominados por células mieloides en el cáncer colorrectal.

El cáncer colorrectal (CCR) se desarrolla en un ecosistema de la mucosa en el que la función de barrera epitelial, los microbios colonizadores, la señalización inflamatoria y la composición de las células inmunitarias están estrechamente interrelacionadas. Los inhibidores de los puntos de control inmunitario han alterado significativamente los resultados del tratamiento en pacientes con CCR deficiente en la reparación de errores de emparejamiento o con alta inestabilidad de microsatélites (dMMR/MSI-H), pero la mayoría de los tumores con microsatélites estables (MSS) siguen respondiendo mal, y esto no se debe únicamente a una menor antigenicidad. Este artículo explica esta brecha desde un punto de vista mecanístico: la disbiosis de la microbiota intestinal debilita la barrera de la mucosa, promueve la translocación microbiana, amplifica la señalización de citocinas y eicosanoides y remodela el microambiente tumoral en un estado inmunosupresor dominado por las células mieloides. Nos centramos en Fusobacterium nucleatum y Bacteroides fragilis enterotoxigénicos, los metabolitos microbianos, la alteración de las uniones estrechas y las vías IL-6/STAT3, NF-κB, TNF-alfa y COX-2/PGE2 que vinculan el estrés epitelial con la remodelación de la inmunidad innata.

Los procesos posteriores incluyen macrófagos asociados al tumor, células supresoras derivadas de mieloides, polarización de neutrófilos, disfunción de células dendríticas, células T reguladoras, fibroblastos asociados al cáncer, exclusión de células T mediada por CXCL12 e hipoxia. Estos procesos crean colectivamente un nicho de resistencia a los fármacos estructurado espacialmente, impidiendo que las células T efectoras funcionen eficazmente, en lugar de simplemente dar lugar a un tumor inmunológicamente "frío". Creemos que la integración de este eje microbiota-barrera-mieloide en el desarrollo de biomarcadores y en el diseño de terapias combinadas basadas en el mecanismo ofrece un enfoque más racional y prometedor para superar la resistencia a la inmunoterapia en el CCR, especialmente en la enfermedad MSS, en comparación con las combinaciones de fármacos empíricas.