Estrategias de biología sintética para el diseño de terapias microbianas en enfermedades metabólicas y cáncer.

La biología sintética ha redefinido el papel terapéutico de los microbios, transformándolos de comensales pasivos o vehículos de administración en terapias vivas programables capaces de detectar, procesar y actuar dentro de los tejidos del huésped. Esta transformación es especialmente relevante para los trastornos metabólicos y las afecciones oncológicas en las que la fisiopatología es espacialmente heterogénea, se regula dinámicamente y está fuertemente modulada por las interacciones huésped-microbio. Las cepas bacterianas modificadas genéticamente y otras plataformas microbianas pueden diseñarse para degradar metabolitos tóxicos, reemplazar enzimas u hormonas deficientes, alterar los perfiles de ácidos biliares y ácidos grasos de cadena corta, modular la inmunidad del huésped y administrar cargas antitumorales con precisión espacial. En los trastornos metabólicos, los primeros programas de terapia biológica en vivo han demostrado que la Escherichia coli modificada genéticamente es capaz de degradar metabólicamente la fenilalanina en la fenilcetonuria, proporcionando así una prueba clínica del mecanismo para la interceptación metabólica restringida al intestino.

En oncología, se han modificado genéticamente bacterias que colonizan los tumores para que expresen citocinas, inhibidores de puntos de control inmunitario, toxinas líticas y señales de diagnóstico, y su aplicación se ha demostrado recientemente en la detección del cáncer colorrectal y la inmunomodulación localizada. A pesar de este progreso, la traslación clínica sigue siendo limitada debido a la supervivencia y la actividad funcional variables in vivo, el enraizamiento inconsistente, la inestabilidad metabólica y genética, los requisitos de bioseguridad, la complejidad de la fabricación y el control incierto de la dosis, que persisten en la ingeniería biogenética. Esta revisión destaca la selección del chasis, las arquitecturas de circuitos, las aplicaciones para enfermedades metabólicas y el cáncer, los cuellos de botella metabólicos y las direcciones futuras para las terapias microbianas de precisión.