La heterogeneidad molecular del cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo un importante obstáculo para la terapia de precisión. En este estudio, integramos ocho recursos públicos relacionados con el envejecimiento para construir un conjunto de genes relacionados con el envejecimiento y realizamos un análisis de perturbación de redes en la cohorte de CCR del TCGA utilizando una red de referencia basada en Reactome. El análisis de agrupamiento por consenso no supervisado identificó tres subtipos moleculares (C1, C2, C3). La validación de la predicción de la plantilla más cercana (NTP) en cinco cohortes GEO independientes confirmó la estabilidad entre cohortes.
La caracterización biológica multidimensional reveló que C1 está enriquecido con activación de EMT, infiltración estromal y exclusión inmune; C2 con reprogramación metabólica dominada por el metabolismo de lípidos y glicerofosfolípidos; y C3 con un ciclo celular activo, una alta carga mutacional tumoral y la menor disfunción e exclusión inmune predicha. El análisis de supervivencia demostró que tanto C1 como C2 presentan un mal pronóstico general, mientras que C3 tiene el resultado más favorable, con diferencias intersubtipo estadísticamente significativas. A través de un cribado cruzado de regresión de Cox multicohorte, identificamos MAP1B como un gen impulsor central del subtipo C1. Su alta expresión se asoció significativamente con metástasis a distancia, metástasis en ganglios linfáticos y mal pronóstico, y se validó aún más a nivel de proteína mediante inmunohistoquímica.
Los experimentos funcionales confirmaron que el silenciamiento de MAP1B inhibió significativamente la proliferación, invasión y migración de las células de CCR, revirtió los patrones de expresión de proteínas relacionadas con EMT y suprimió el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto en ratones desnudos. El análisis de sensibilidad a fármacos GDSC2 sugirió que el CCR con alta expresión de MAP1B es más sensible a dasatinib, y la combinación del silenciamiento de MAP1B con dasatinib produjo la mayor reducción en la invasión, la migración y el crecimiento del xenoinjerto, aunque el efecto adicional en comparación con el silenciamiento de MAP1B solo no alcanzó la significación in vivo.
Este estudio establece un marco de subtipificación de CCR basado en la perturbación de la red de genes relacionados con el envejecimiento y proporciona evidencia preclínica de MAP1B como un objetivo de intervención en el CCR con activación de EMT.
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