La confusión es un desafío central en los estudios observacionales. Aquí, proponemos un marco para identificar los factores de confusión de dos rasgos no relacionados causalmente mediante el empleo del análisis de pleiotropía entre rasgos para detectar los loci genéticos que afectan a ambos rasgos y la colocalización multi-rasgo para identificar los fenotipos moleculares que median estos efectos. Aplicamos este enfoque al análisis de la proteína C reactiva (PCR), un marcador inespecífico de la inflamación, y 10 cánceres relacionados con la inflamación. En el UK Biobank, los niveles más altos de PCR prediagnóstica se asocian con un mayor riesgo de múltiples cánceres, pero la aleatorización mendeliana bidireccional proporciona poca evidencia de una relación causal.
Los análisis genéticos entre rasgos identifican 92 loci con efectos compartidos de PCR y cáncer, incluidos aquellos con funciones establecidas en el cáncer y 50 loci nuevos, como RSPO3 (cáncer de mama) y GCKR (cáncer colorrectal). La integración con datos proteómicos y de transcriptómica unicelular identificó posibles mediadores moleculares en 24 loci, incluidos los niveles de TLR1 en el plasma en el cáncer de mama y la expresión de IRF5 en las células T CD4+ en el cáncer de riñón. Cabe destacar que 15 genes efectores candidatos codifican dianas de medicamentos aprobados o en investigación, como IL6, PDE4D y CASP8, lo que indica posibles oportunidades para su reutilización en la prevención del cáncer. El enfoque propuesto proporciona un marco generalizable para aprovechar las relaciones fenotípicas no causales con el fin de obtener información sobre los mecanismos de la enfermedad y las dianas terapéuticas para la prevención de enfermedades.
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