El aprendizaje automático multiómico interpretable identifica la represión epigenética asociada a GSDMB y la reducción de la actividad inmunitaria en el cáncer colorrectal metastásico.

Antecedentes: El cáncer colorrectal (CCR) es una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer, y la metástasis a distancia está fuertemente asociada con malos resultados clínicos.

La integración de datos transcriptómicos y epigenómicos mediante el aprendizaje automático puede mejorar la caracterización molecular del CCR metastásico. Métodos: Analizamos 518 tumores primarios del grupo TCGA-COAD/READ (436 no metastásicos [M0] y 82 metastásicos [M1]) con datos de secuenciación de ARN (RNA-seq) y metilación del ADN correspondientes. Se evaluaron cinco clasificadores de aprendizaje automático para la discriminación del estado metastásico mediante una validación cruzada anidada estratificada. La explicabilidad del modelo se evaluó utilizando los coeficientes del modelo para los clasificadores lineales y la importancia de las características basada en SHAP para los modelos basados en árboles.

Posteriormente, se realizaron análisis de expresión diferencial, enriquecimiento funcional, correlación metilación-expresión, puntuación transcripcional relacionada con el sistema inmunitario, mediación estadística y análisis de supervivencia. Resultados: La integración de RNA-seq y la metilación del ADN mostró la mayor discriminación entre los tumores M0 y M1, con SVM alcanzando un AUC-ROC de 0,787 +/- 0,047. Seis características (ARC, ASPDH, C13orf15, C4orf23, GPATCH3 y cg12040555) se clasificaron entre las 20 características predictoras principales en cuatro modelos con direcciones consistentes. La metilación de cg10057218 se correlacionó inversamente con la expresión de GSDMB (rho de Spearman = -0,589) y aumentó en los tumores M1. La mediación estadística indicó una asociación indirecta significativa entre el estado M1 y la reducción de la expresión de GSDMB a través de la metilación de cg10057218 (efecto indirecto = -0,370; IC del 95% [-0,519, -0,224]; proporción mediada = 82,1%).

Los tumores M1 también mostraron una reducción de la actividad transcripcional relacionada con el sistema inmunitario. Una puntuación molecular canónica de 20 características separó los tumores M1 de los M0 (AUC-ROC en la muestra = 0,918), mientras que el modelo de regresión logística correspondiente logró un AUC-ROC de validación cruzada anidada de 0,781 +/- 0,046.

Las puntuaciones más altas se asociaron con una menor supervivencia general (p de log-rank = 1,67 x 10^-7). Conclusiones: La integración transcriptómica y de la metilación del ADN identificó un conjunto de características multiómicas consistentemente priorizadas asociadas con el CCR metastásico. Los hallazgos destacan las diferencias moleculares y relacionadas con el sistema inmunitario coordinadas entre los tumores M0 y M1, e identifican la represión de GSDMB asociada a cg10057218 como una característica epigenética candidata de la enfermedad metastásica.