Redes inmunosupresoras multicelulares en el cáncer colorrectal con estabilidad microsatelital: exclusión, disfunción, agotamiento de las células T CD8+ e implicaciones terapéuticas.

El cáncer colorrectal con estabilidad de microsatélites (MSS), que representa aproximadamente el 85-90% de los casos, sigue siendo casi universalmente resistente a la monoterapia con inhibidores de PD-1/PD-L1 (tasa de respuesta objetiva del 5-10%), en marcado contraste con la eficacia notable de los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) en la enfermedad con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H). Aquí sintetizamos la evidencia de que la exclusión, la disfunción y el agotamiento de las células T CD8+ en el cáncer colorrectal MSS no están orquestados por fallos celulares autónomos, sino por una red inmunosupresora multicelular en la que los macrófagos asociados al tumor (TAM), los fibroblastos asociados al cáncer (CAF), las células T reguladoras (Tregs) y las células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC) cooperan a través de ejes distintos pero espacialmente integrados. Proponemos un modelo jerárquico de cuatro capas (exclusión física, disfunción efectora, privación metabólica y supresión activa) que culmina en un nicho espacial estereotipado de tres capas, mejor documentado en las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal (cinturón periférico de mCAF, banda de Tex/TSTR, agregados internos de TAM SPP1+). Los mecanismos asociados al MSS incluyen el eje COX2/PGE2/TIGIT derivado de los TAM, que impulsa el agotamiento terminal, una dicotomía funcional de Tregs IL-10-/IL-10+, y la supresión mediada por los CAF de la producción de CXCL9/10 por las células dendríticas, lo que bloquea el reclutamiento de CD8+ CXCR3+.

Por lo tanto, las estrategias terapéuticas eficaces deben dirigirse simultáneamente a múltiples capas, incluido el reprogramación de los TAM, la remodelación del estroma, el agotamiento preciso de las Tregs y la diferenciación de las MDSC, en lugar de depender de inhibidores de puntos de control adicionales, que han demostrado ser insuficientes como monoterapia o en combinaciones dobles.